MPM: Immuntherapie erobert malignes Pleuramesotheliom

Schon 2021 wurde die duale Immuntherapie aus Nivolumab + Ipilimumab (Nivo+Ipi) zur Behandlung des nichtresezierbaren MPM zugelassen, basierend auf den Daten der CheckMate-743-Studie. Darin verlängerte die Kombination in der Erstlinie das Gesamtüberleben verglichen mit dem bisherigen Standard, einer Chemotherapie aus Platin/Pemetrexed (median 18,1 vs. 14,1 Monate; HR 0,74; p = 0,002).¹ 

In diesem Jahr kam mit der Kombination aus Pembrolizumab und einer Pemetrexed/Platin-Chemotherapie eine weitere Erstlinienoption für das nichtresezierbare, nichtepitheloide MPM hinzu. In der Phase-3-Studie IND.227 (KEYNOTE-483) wurde bei der Gesamtpopulation ein OS-Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt (median 17,3 vs. 16,1 Monate; HR 0,79).² 

Vorteil von Kombination mit Pembrolizumab insbesondere für nichtepitheloiden Subtyp

Beim WCLC stellte Dr. Scott Laurie vom Ottawa Hospital Research Institute ein IND.227-Update mit einem längeren medianen Follow-up von 16,2 Monaten vor. Die HR blieb mit 0,79 gegenüber der Primäranalyse unverändert – bei einer OS-Rate nach zwei Jahren von 39 % vs. 33 % und nach drei Jahren von 24 % vs. 18 %.³ 

Der OS-Vorteil von zusätzlichem Pembrolizumab zur Chemotherapie war beim nichtepitheloiden MGM-Subtyp ausgeprägter als beim epitheloiden (HR 0,59 vs. 0,87). Da sich dies bereits bei der Primäranalyse abgezeichnet hatte, war die Zulassung nur für den erstgenannten Subtyp erteilt worden. 

Auf der Suche nach prognostischen und prädiktiven Biomarkern erwies sich der Verlust von BAP1 in einer explorativen Analyse als prognostisch günstig (medianes OS 21 Monate vs. 14,4 Monate ohne BAP1-Verlust), der Verlust von MTAP dagegen als prognostisch ungünstig (medianes OS 15,7 vs. 19,2 Monate ohne MTAP-Verlust). Prädiktiv für den Therapieerfolg waren beide Marker nicht.³

Duale Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab könnte sich vor Resektion durchsetzen

In den letzten Jahren haben diverse perioperative Therapieregime unter Beteiligung von CPI bei potenziell resezierbaren Tumoren ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt. Erstmals wurde die Durchführbarkeit und Sicherheit eines solchen Vorgehens nun auch in einer Phase-2-Studie beim potenziell resezierbaren MGM geprüft. 

Wie Prof. Dr. Joshua Reuss vom Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington D. C., berichtete, erhielten Erkrankte mit potenziell resezierbaren Tumoren entweder:

• eine neoadjuvante Therapie mit Nivolumab 240 mg an den Tagen 42, 28 und 14 vor der Operation (n = 16) oder
• Nivolumab 3 mg/kg an den Tagen 42, 28 und 14 sowie Ipilimumab 1 mg/kg an Tag 42 vor der OP (n = 14),
• in beiden Armen gefolgt von der chirurgischen Intervention und optional einer adjuvanten Chemotherapie ggf. plus Radiatio mit obligatorischem Nivolumab (480 mg alle 4 Wochen) über ein Jahr.⁴

Sowohl neoadjuvantes Nivo als auch Nivo+Ipi hatten ein akzeptables Sicherheitsprofil und keinen negativen Einfluss auf die folgende Resektion. Erste Daten zur Wirksamkeit deuteten an, dass die duale Therapie in der Neoadjuvanz wirksamer war als alleiniges neoadjuvantes Nivo (mPFS 19,8 Monate, medianes OS 28,6 Monate vs. mPFS 9,6 Monate, medianes OS 19,3 Monate).⁴ Im Vergleich zu historischen Daten mit alleiniger systemischer Therapie sei die Wirksamkeit speziell von neoadjuvantem Nivo+Ipi günstig, sagte Prof. Reuss.  

ctDNA wird als Marker analysiert

Darüber hinaus wiesen die Forschenden nach, dass der Status an residueller zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) vor der OP und die ctDNA-Dynamik über die Zeit einen Zusammenhang zum progressionsfreien Überleben zeigten. „Undetektierbare ctDNA oder eine ctDNA-Reduktion > 95 % vor der Resektion scheint mit einem verbesserten PFS assoziiert zu sein“, konstatierte der Experte. Es seien nun weitere Studien nötig, um erstens den klinischen Nutzen der perioperativen Immuntherapie bei potenziell resektablem MPM prospektiv zu bestimmen, und zweitens die Eignung von ctDNA als Instrument zur Wirksamkeitsbewertung zu evaluieren. 

Quellen:
1. Baas P et al. Lancet 2021; 397: 375-386
2. Chu QS et al. ASCO annual meeting 2023; Abstract LBA8508
3. Laurie S et al. World Conference On Lung Cancer 2025; Abstract OA12.02
4. Reuss J et al. World Conference On Lung Cancer 2025; Abstract OA12.03