Studie wurde wegen der Überlegenheit von Sotatercept vorzeitig abgebrochen

Über den Aktivin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept war bisher bekannt, dass er bei WHO-Funktionsklasse II oder III die Belastbarkeit der Betroffenen verbessert. 

Tod, LTx und Hospitalisierung als Wirksamkeitskriterien

Nun wurde in der randomisierten Phase-3-Studie ZENITH untersucht, ob auch Erkrankte mit Klasse III oder IV und einem hohen Ein-Jahres-Mortalitätsrisiko von dem Wirkstoff profitieren. Eingeschlossen waren an PAH Erkrankte, die bereits mit einer der üblichen Zwei- oder Dreifachtherapien in maximal tolerierter Dosis behandelt wurden. Sie erhielten entweder zusätzlich die Prüfsubstanz (Anfangsdosis 0,3 mg/kg, Zieldosis 0,7 mg/kg) oder Placebo. 

Primärer Endpunkt der Studie war eine Kombination aus Tod jeglicher Ursache, Lungentransplantation und einem mindestens eintägigen Klinikaufenthalt wegen Verschlechterung der PAH, schreibt das Autorenteam um Prof. Dr. Marc Humbert von der Pneumologie und Intensivmedizin am Hôpital Bicêtre. Insgesamt wurden 172 Patientinnen und Patienten rekrutiert und zu gleichen Teilen in die beiden Arme randomisiert.

Einer präspezifizierten Interimsanalyse zufolge erreichten unter Sotatercept 15 Personen (17,4 %) mindestens einen primären Endpunkt, während es im Kontrollarm mit 47 mehr als die Hälfte (54,7 %) war. Das entsprach einer Hazard Ratio von 0,24 zugunsten des Verums. Mit dem Aktivin-Signalweg-Inhibitor verstarben 8,1 % der Teilnehmenden vs. 15,1 % unter Placebo. 

Auch kam es seltener zur Lungentransplantation (1 vs. 6 Personen). Besonders deutlich zeigte sich der Unterschied zudem bei den PAH-bedingten Hospitalisierungen (9,3 % vs. 50,0 %). Insgesamt betrachtet ergab sich im Prüfarm eine Reduktion des zusammengesetzten primären Endpunkts um 76 %. Angesichts dieser Konstellation hielt das Data Monitoring Committee die Studie nicht länger für vertretbar.

Spezifischer Mechanismus wirkt Gefäßumbau entgegen

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Erwachsene mit pulmonal-arterieller Hypertonie und maximaler Standardtherapie auch unter Real-World-Bedingungen von Sotatercept profitieren, meint das Autorenteam. Der therapeutische Erfolg der Substanz beruht wahrscheinlich auf ihrem spezifischen Wirkmechanismus. Man geht davon aus, dass Sotatercept in den Gefäßen das Gleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und -hemmenden Faktoren verbessert. Die Verträglichkeit von Sotatercept war insgesamt gut. Als häufigste Nebenwirkung traten Nasenbluten und Teleangiektasien auf.

Eine weitere Studie namens SOTERIA untersucht derzeit die Langzeitsicherheit, so das Autorenteam. Als Limitationen der aktuellen Arbeit nennen sie die relativ kleine Studienpopulation und den kurzen Beobachtungszeitraum.

Quelle: Humbert M et al. N Engl J Med 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2415160