T-DXd plus Pertuzumab reduziert das relative Progressionsrisiko um 44 %
Neue Studiendaten zeigen, dass eine Kombinationstherapie das Progressionsrisiko beim HER2+ Mammakarzinom senkt.
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Für die Phase-3-Studie DESTINY-Breast09 waren 1.157 Patient:innen mit HER2+ fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) in drei Studienarme randomisiert worden, berichtete Prof. Dr. Sara M. Tolaney, Dana-Farber Cancer Institute, Boston.1 Sie erhielten first line Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) + Placebo, T-DXd plus Pertuzumab (T-DXd + P) oder das THP-Regime (Taxan plus Trastuzumab/Pertuzumab; Kontrollarm). Primärer Studienendpunkt ist das progressions-freie Überleben gemäß verblindetem unabhängigen Review (BICR). Für die metastasierte Erkrankung durften die Betroffenen maximal eine endokrine Therapielinie erhalten haben. Weitere systemische Vortherapien waren nur in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation erlaubt und mussten länger als sechs Mo-nate zurückliegen (krankheitsfreies Intervall > sechs Monate).
Medianes PFS der Betroffenen um über ein Jahr verlängert
Die ersten Ergebnisse basieren auf einer geplanten Interimsanalyse und beziehen sich auf die Kombination T-DXd plus Pertuzumab (T-DXd+P) versus Kontrollarm (THP). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben im T-DXd + P-Arm 40,7 Monate versus 26,9 Monate im THP-Arm. Die Verlängerung des mPFS um mehr als ein Jahr gegenüber der derzeitigen Standardtherapie bedeutet eine relative Risikoreduktion für Progression bzw. Tod um 44 % (HR 0,56; p < 0,00001). Dies sei statistisch hochsignifikant und klinisch relevant, betonte die Referentin. Letzteres unterstreicht auch die um fast 20 Prozentpunkte höhere Zwei-Jahres-PFS-Rate im Prüfarm (70,1 % vs. 52,1 %).
Keine neuen Sicherheitssignale
Trotz der längeren medianen Therapiedauer im T-DXd + P-Arm (21,7 Monate vs. 16,9 Monate) schien die Rate schwerer (Grad ≥ 3: 54,9 % vs. 52,4 %) sowie ernsthafter (27,0 % vs. 25,1 %) Nebenwirkungen in beiden Studienarmen ähnlich. Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) traten unter T-DXd + P bei 12,1 % der Patient:innen auf (verglichen mit 1,0 % unter THP), waren aber in der Regel mild ausgeprägt (Grad 1/2). Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen wegen Toxizitäten kamen unter T-DXd + P häufiger vor (45,9 % vs. 19,9 % bzw. 68,8 % vs. 49,0 %). Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen beobachteten die Verantwortlichen hingegen häufiger im Kontrollarm (20,7 % vs. 28,3 %).
Konsistenter PFS-Vorteil in den betrachteten Subgruppen
Der PFS-Vorteil bestand konsistent in den untersuchten Subgruppen, unter anderem unabhängig vom Hormonrezeptor-Status, dem PIK3CA-Status oder den Vortherapien. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, zeigen aber einen ersten Trend zugunsten von T-DXd + P (HR 0,84). Für einen anhaltenden Nutzen sprechen die PFS2-Daten (HR 0,60; p = 0,00038). Vorteile für den Prüfarm fanden sich auch bei der objektiven Ansprechrate (85,1 % vs. 78,6 %), inkl. einer fast doppelt so hohen Rate an kompletten Remissionen (15,1 % vs. 8,5 %) und einer längeren medianen Ansprechdauer (39,2 Monate vs. 26,4 Monate).
Perspektiven für den klinischen Alltag
Prof. Tolaney sprach von „klinisch bedeutsamen“ Ergebnissen, die zu einem Paradigmenwechsel in der First-Line-Behandlung des HER2+ mBC führen könnten. Laut Prof. Dr. Claudine Isaacs, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington DC, untermauern die Daten die hohe Wirksamkeit von T-DXd.2 Bestätigen sie sich im weiteren Studienverlauf, würde dies im klinischen Alltag viele neue Fragen aufwerfen: Wie soll beispielsweise die Therapiesequenz aussehen? Wie lange sollten die Patient:innen in der Erstlinie T-DXd + P erhalten? Bestünde die Option, ggf. nach einer Induktionsphase auf eine Erhaltungstherapie, zum Beispiel mit Trastuzumab/Pertuzumab, zu wechseln? Eine wichtige Aufgabe sieht die Kommentatorin darin, klinische und biologische Marker zu definieren, um Erkrankte zu selektieren, die first line T-DXd benötigen bzw. jene, die umgekehrt mit THP ein Langzeit-Ansprechen erreichen.
Quellen:
1. Tolaney SM et al. 2025 ASCO Annual Meeting; LBA1008
2. Isaacs C. 2025 ASCO Annual Meeting; Discussion of LBA1008
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Neue Studiendaten zeigen, dass eine Kombinationstherapie das Progressionsrisiko beim HER2+ Mammakarzinom senkt.
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