Therapie personalisieren und Immunogenität der Tumoren erhöhen

Prof. Dent betonte die Vorteile einer neoadjuvanten Gabe der IT. Die TNBC-Mikroumgebung sei dann weniger heterogen, unter dem Selektionsdruck einer Therapie werde diese komplexer. „Die akquirierten sekundären Resistenzmechanismen sind viel schwieriger zu überwinden.“ Der aussichtsreichste Weg sind ihrer Meinung nach Kombinationstherapien, wie etwa mit Checkpoint-Inhibitoren und einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Wissenschaftler:innen untersuchen beispielsweise  in der ­TROPION-Breast04-Studie die neoadjuvante Behandlung mit Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) plus Durvalumab gefolgt von adjuvantem Durvalumab als Erstlinientherapie beim frühen TNBC bzw. HR^low/HER2^- Mammakarzinom. 

Auch die Keynote-Speakerin Prof. Dr. Dr. ­Sherene Loi vom Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, betonte das Potenzial der Kombination ADC plus CPI.² Die Konjugate ersetzten in den Studien nicht nur die Chemotherapiekomponente, sondern sollen auch den immunogenen Zelltod induzieren. Solche Kombinationen seien besonders Erfolg versprechend bei Erkrankten ohne PD-L1-Expression und bei geringer Anzahl an TIL.

ER^low Tumoren wie TNBC behandeln, v. a. bei vielen TIL

Nicht eingeschlossen in die ­KEYNOTE-522-Studie waren Erkrankte mit einem Östrogenrezeptorstatus von 1-9 %, was Prof. Dent bedauerte: „Biologisch sind diese ER^low Tumoren einem TNBC sehr ähnlich. Heute weiß man, dass es sehr vernünftig ist, diese wie TNBC mit einem CPI zu behandeln.“ Zusätzlich sollten ER^low Patient:innen aber eine endokrine Therapie erhalten, betonten sowohl Prof. Dent und Prof. Loi als auch Dr. Dr. Laurence ­Buisseret, Institut Jules Bordet, Brüssel, die über die Perspektiven der IT beim frühen hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom mit hohem Rückfallrisiko referierte.³

HR⁺ Tumoren nicht generell  immunologisch „kalt“

Hier zeigten Resultate der Phase-3-Studie CheckMate 7FL, dass die bisherige Annahme, HR⁺ Tumoren seien grundsätzlich immunologisch „kalt“, so nicht haltbar ist. Durch die neoadjuvante Chemotherapie (NACT) plus Nivolumab wurde bei Erkrankten mit neu diagnostiziertem HR⁺ (ER-Expression 1 bis ≤ 10 %)/HER2^- Mammakarzinom und hohem Risiko eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate gegenüber NACT plus Placebo erzielt (24,5 % vs. 13,8 %; p = 0,0021). 

Grundsätzlich finde sich bei HR⁺ Tumoren eine andere Tumormikroumgebung mit einer geringeren Infiltration durch Immunzellen, erklärte Dr. ­Buisseret. Aber auch hier gebe es Erkrankte mit besonders vielen TIL. Diese profitierten in ­CheckMate 7FL stärker von der Ergänzung der NACT um Nivolumab, ebenso wie jene mit hoher PD-L1-Expression. Ob die zusätzliche IT auch das ereignisfreie Überleben verbessern wird, ist allerdings noch nicht bekannt, wie die Expertin betonte. Auch Immune-Priming-Ansätze werden beim frühen HR+ Mammakarzinom untersucht, um aus „kalten“ immunologisch „heiße“ Tumoren zu machen, z. B. mittel Radiotherapie wie in der Phase-2-Studie Neo-CheckRay.

Immunzellinfiltration als möglicher Biomarker 

Die Quantität der TIL sei ein wichtiger Biomarker, erklärte Prof. Loi und fasste zusammen: Beim frühen TNBC ist eine hohe Anzahl pro­gnostisch und mit einem besseren Outcome mit oder ohne adjuvante Chemotherapie sowie einem besseren Outcome bei (neo-)adjuvanter Chemotherapie +/- IT assoziiert. Außerdem geht sie mit sehr guten Überlebensdaten beim TNBC im Stadium I (ohne Chemotherapie) einher. Auch beim frühen HR⁺ Mammakarzinom spiele eine hohe Anzahl an TIL eine wichtige prognostische Rolle; prädiktiv für die Wirksamkeit der IT sei sie bei frühen HR+  Hochrisikotumoren. 

Warum bei einigen Mammakarzinomen eine hohe Immuninfiltration vorliegt, bei anderen aber nicht, bleibt noch großteils unklar, räumte die Referentin ein. Deutlich werde aber, dass die Immuninfiltration nicht nur von der Zahl der Neoantigene eines Tumors abhängt. Außerdem sei nicht nur die Quantität wichtig, sondern auch die Art der TIL. Prof. Loi berichtete: „Nach Schwangerschaft und Stillen fanden sich in Versuchen bei Mäusen viel mehr im Brustgewebe verbleibende T-Zellen.“ Forschungsarbeiten ihres Labors ließen den Schluss zu, dass Schwangerschaft und Stillen die Immunumgebung im Brustgewebe dauerhaft veränderten, sodass sich entwickelnde Tumoren besser bekämpft werden könnten.

Quellen: 

1. Dent R. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Vortrag „State of the art and next steps for immunotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC)“

2. Loi S. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Keynote Lecture „Who benefits from immunotherapy for breast cancer?“ 

3. Buisseret L. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Vortrag „What can we expect from immunotherapy for early high risk ER+ breast cancer?“