Menininhibitor zeigt, was er kann

Schon die Kombination Venetoclax/Azacitidin (Ven/Aza) führte zu einer durchgreifenden Verbesserung in der Therapie der AML älterer Menschen, betonte Prof. Dr. Joshua F. Zeidner von der Universität von North Carolina in Chapel Hill. Die Chance auf ein Langzeitüberleben bleibe darunter mit 40 % nach zwei Jahren aber eingeschränkt. Eine besonders ungünstige Prognose geht laut dem Experten mit einem Rearrangement von KMT2A (KMT2Ar) sowie mit der Kombination aus einer NPM1-Mutation (NPM1m) mit weiteren Alterationen (FLT3-ITD; Mutationen  von NRAS oder KRAS) einher. 

Leukämische Zellen mit NPM1m oder KMT2Ar weisen häufig eine Meninabhängigkeit auf, was eine Rationale für den Einsatz von Menininhibitoren bei einer AML mit diesen Alterationen liefert. Im Rahmen der Phase-1b-Studie Beat AML wurde der Menininhibitor Revumenib zusätzlich zu Ven/Aza bei Patient:innen im Alter ab 60 Jahren mit neu diagnostizierter AML und NPM1m oder KMT2Ar untersucht. Alle waren  zum Zeitpunkt der Diagnose nicht fit genug für eine intensive Chemotherapie. 34 der 43 Teilnehmenden wiesen eine NPM1-Mutation, neun ein KMT2A-Rearrangement auf. Etwa 40 % der Erkrankten  waren über 75 Jahre alt. 

Die Dosierung von Ven/Aza erfolgte gemäß Fachinformation. Revumenib wurde zunächst in zwei Dosierungen getestet: alle zwölf Stunden 113 mg oder 163 mg Revumenib oral zusammen mit Azolen (starke CYP3A4-Inhibitoren). Bei einer Remission im Knochenmark nach dem ersten Induktionszyklus führten Ärzt:innen die Therapie fort bis zu einem Progress, einer Transplantation oder dem Auftreten einer Intoleranz. War noch keine Remission erreicht, wurde ein zweiter, gegebenenfalls auch ein dritter Induktionszyklus angeschlossen und die Therapie bei Remission ebenfalls fortgesetzt. Bei fortbestehendem morphologischem Nachweis der AML nach drei Induktionszyklen schieden die Patient:innen aus der Studie aus.

Tripeltherapie bei AML wirksam

In einem Fall trat als hämatologische dosislimitierende Toxizität (DLT) eine Grad-4-Thrombozytopenie auf, die nach Abschluss des ersten Zyklus mehr als 14 Tage anhielt. Ansonsten wurden keine DLT beobachtet. Eine maximal tolerierte Dosis konnten die Forschenden nicht ermitteln. Insgesamt bezeichnete Prof. Zeidner die Tolerabilität der Dreifachtherapie als gut. Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse eines Grads 3 oder höher waren febrile Neutropenien (26 %), akute Nierenschädigung (19 %), Dyspnoe (14 %), QT-Zeit-Verlängerung (12 %), Hypokaliämie (12 %) und muskuläre Schwäche (12 %). Ein Differenzierungssyndrom trat bei acht Patient:innen auf. Dieses sowie QT-Zeit-Veränderungen erreichten in keinem Fall einen Grad 4, betonte der Referent. Die 30- und 60-Tages-Mortalität lag in der Gesamtkohorte bei 7 %.

67,4 % der Betroffenen erreichten eine CR, weitere 11,6 % eine CR mit inkompletter hämatologischer Erholung (CRi). Die Gesamtansprechrate betrug 88,4 %. Subgruppenanalysen wiesen auf ein besonders hohes Ansprechen bei AML mit KMT2Ar hin. Zehn Patient:innen (23 %) konnten eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Nach median 6,9 Monaten Follow-up lag das mediane OS mit KMT2Ar bei 18,0 Monaten, mit NPM1m bei 15,5 Monaten. 63 % der Teilnehmenden überlebten ein Jahr lang. Vier von ihnen entwickelten ein Rezidiv. 

Das Tripel Ven/Aza/Revumenib ist bei einer neu diagnostizierten AML älterer Patient:innen mit KMT2Ar oder NPM1m hoch aktiv, fasste Prof. Zeidner zusammen. Er hofft, dass eine präemptive Dosisreduktion von Venetoclax auf 14 von 28 Tagen nach Erreichen einer Remission die Verträglichkeit verbessert. Aufgrund der positiven Ergebnisse der Phase-1b-Studie rekrutiert aktuell eine Phase-3-Studie, in der Ven/Aza/Revumenib mit Ven/Aza/Placebo zur Therapie älterer oder nicht fitter Patient:innen mit neu diagnostizierter AML und NPM1m oder KMT2Ar verglichen wird.

Quelle:
Zeidner JF; EHA2025, Abstract S138.