TKI beim ROS1+ NSCLC vielversprechend

Taletrectinib wurde als oraler ZNS-aktiver, selektiver ROS-Inhibitor der nächsten Generation mit dem Ziel entwickelt, Resistenzmechanismen zu überwinden und ZNS-Metastasen effektiv zu behandeln – bei einem Minimum an neurologischen Nebeneffekten. Der in den USA und China bereits zugelassene TKI hatte zunächst in der Phase-2-Studie TRUST-I bei einer rein chinesischen Population hohe und anhaltende Ansprechraten – auch in der Kohorte mit G2032R-Mutation –, eine verzögerte Progression und eine robuste intrakranielle Aktivität gezeigt.¹ 

In der laufenden globalen Phase-2-Studie TRUST-II evaluierten Forschende Taletrectinib 600 mg QD bei Erkrankten mit fortgeschrittenem TKI-naivem (n = 55) oder TKI-vorbehandeltem (n = 50) ROS1+ NSCLC. 34,5 % bzw. 56,0 % hatten zu Therapiebeginn bereits Hirnmetastasen. Die Zusammensetzung der Teilnehmenden ist breiter als in TRUST-I mit 61,8 % asiatischen Patient:innen in der TKI-naiven und 44 % in der TKI-vorbehandelten Population. Prof. Dr. Geoffrey Liu vom Princess Margaret Cancer Center, Toronto, stellte auf dem WCLC aktualisierte Daten nach einem um fünf Monate verlängerten Follow-up vor.²

Taletrectinib wirkt auch bei TKI-vorbehandelten Tumoren

Auch in TRUST-II überzeugte Taletrectinib mit hohen Gesamt- und intrakraniellen Ansprechraten. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 85,2 % bei TKI-naiven und 61,7 % bei TKI-vorbehandelten Erkrankten; die entsprechende intrakranielle ORR lag bei 66,7 % bzw. 56,3 %. In der TKI-naiven Situation waren das mediane PFS und die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht, bei den TKI-vorbehandelten Erkrankten betrug das mediane PFS 11,8 Monate und die mediane DOR 19,4 Monate. 

Taletrectinib demonstrierte laut Dr. Liu weiterhin ein günstiges Sicherheitsprofil mit niedrigen Raten an meist leichtgradigen neurologischen Nebenwirkungen und einer niedrigen Rate an nebenwirkungsbedingten Behandlungsabbrüchen (2,3 %). „Diese Daten unterstützen Taletrectinib weiterhin als effektive Behandlungsoption für Erkrankte mit ROS1+ NSCLC unabhängig von einer vorherigen TKI-Exposition“, so sein Fazit.

Zidesamtinib mit guter ZNS-Penetration 

Auch Zidesamtinib ist ein neuartiger, selektiver ROS1-TKI der nächsten Generation. Er zeichnet sich durch eine gute ZNS-Penetration aus, bei gleichzeitiger Vermeidung einer TRK-Aktivität. In der Phase-1/2-Studie ARROS-1 wurden insgesamt 432 Patient:innen behandelt, die jeweils zu etwa einem Drittel aus der Asia-Pazifik-Region, Nordamerika und Europa stammten.³ 

Wie Dr. Alexander Edward Drilon vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, berichtete, umfasste die Hauptanalyse 117 Patient:innen, die mit maximal vier ROS1-TKI vorbehandelt waren und nun 100 mg Zidesamtinib täglich erhielten; jede:r Zweite hatte Baseline-Hirnmetastasen. Zusätzlich wurden vorläufige Daten von 35 TKI-naiven Erkrankten erhoben.

Kein ZNS-Progress in der TKI-naiven Kohorte 

Bei den TKI-Vorbehandelten lag die ORR bei 44 %, mit einer Zwölf-Monats-DOR-Rate von 78 %. Besonders hohe Ansprechraten zeigten jene, die mit nur einem TKI (Crizotinib oder Entrectinib) vorbehandelt waren (ORR 51 %, Zwölf-Monats-DOR-Rate 93 %). Auch Tumoren von Patient:innen mit ZNS-Befall oder G2032R-Mutationen sprachen gut an. 

Vielversprechend waren die Ergebnisse laut Dr. Drilon auch für die TKI-naive Kohorte: Hier zeigte sich eine ORR von 89 % und eine DOR-Rate von 96 %. Die intrakranielle ORR in dieser Population betrug 83 %; darunter waren vier komplette Remissionen. Bis zum Stichtag habe es keinen ZNS-Progress gegeben, betonte der Experte. „Das hochselektive, hirngängige und TRK-schonende Design von Zidesamtinib ermöglichte eine sinnvolle Krankheitskontrolle bei Erkrankten, bei denen verfügbare Optionen ausgeschöpft waren“, resümierte Dr. Drilon. 

Positiv zu Buche schlage dabei auch die gute Verträglichkeit des TKI: Nebenwirkungen ab Grad 3 waren selten und nur 2 % der Behandelten brachen die Therapie nebenwirkungsbedingt ab. Die vielversprechenden Ergebnisse bei TKI-naiven Patient:innen sprechen laut dem Referenten dafür, den TKI auch in dieser Indikation weiterzuentwickeln.

Quellen:
1.    Li W et al. J Clin Oncol 2024; 42: 2660-70; DOI: 10.1200/JCO.24.00731
2.    Liu G et al. World Conference on Lung Cancer 2025; Abstract MA02.02
3.    Drilon AE et al. World Conference on Lung Cancer 2025; Abstract 4540 (PL01.15)