Überlebensvorteil durch duale Immuntherapie sowie Kombi mit TKI
Beim nicht resezierbaren HCC entfalten Immuntherapien ihr Potenzial vor allem in Kombinationstherapien.
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Eine Monoimmuntherapie kann bei fortgeschrittenen HCC das Gesamtüberleben gegenüber dem Standard nicht signifikant verlängern. Forschende versuchen deshalb, CPI miteinander, mit Bevacizumab oder mit Kinaseinhibitoren zu kombinieren. Ein Team um Prof. Dr. Dr. Jian Zhou, Zhongshan-Klinikum, Shanghai, testete nun eine Dublette aus dem multispezifischen TKI Anlotinib und dem neuen PD1-Inhibitor Penpulimab.1
Die Phase-3-Studie APOLLO umfasste 649 Erkrankte im Alter von 18–75 Jahren mit unresektablem HCC, die noch keine Systemtherapie erhalten hatten. An 79 Zentren in China wurden sie 2:1 randomisiert zu:
- Anlotinib (10 mg einmal täglich an Tag 1–14 eines Dreiwochenzyklus) und Penpulimab (200 mg i. v. an Tag 1 jeden Zyklus) oder
- Sorafenib 400 mg zweimal täglich
Die Kombinationstherapie konnte das mediane PFS gegenüber Sorafenib mehr als verdoppeln (6,9 Monate vs. 2,8 Monate; HR 0,52; 95%-KI 0,41–0,66; p < 0,0001). 21 % verglichen mit 7 % der Patient:innen sprachen bestätigt auf die jeweilige Behandlung an (p < 0,0001).
Das Sterberisiko sank um mehr als 30 %
Darüber hinaus zeigte sich auch ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Das mediane OS betrug mit Anlotinib plus Penpulimab 16,5 Monate vs. 13,2 Monate in der Kontrollgruppe (HR 0,69; 95%-KI 0,55–0,87; p = 0,0014). Nach zwei Jahren lebten noch 37,5 % respektive 25,7 % der Teilnehmenden.
Die Rate behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥ 3 unterschied sich zwischen den Armen wenig, diese betrafen 50 % vs. 48 % der jeweiligen Gruppe. Am häufigsten handelte es sich dabei um Hypertonie und reduzierte Thrombozytenzahlen. Ernsthafte Komplikationen durch die Medikation (TRSAE) erlitten 21 % der Behandelten mit der Prüfkombination und 9 % mit Sorafenib. Einen Todesfall aufgrund einer Blutung im oberen GI-Trakt brachten die Forschenden mit Anlotinib plus Penpulimab in Verbindung.
Überblick zu CheckMate 9DW
An der Phase-3-Studie nahmen insgesamt 668 therapienaive Patient:innen mit unresektablem HCC in 25 Ländern teil. Als Studienbehandlung erhielten Betroffene 1:1 randomisiert:
- Nivolumab (1 mg/kg; Q3W) + Ipilimumab (3 mg/kg; Q3W) für bis zu vier Zyklen; danach 480 mg Nivolumab alle vier Wochen für bis zu zwei Jahre
- einen oralen Kinaseinhibitor nach ärztlicher Wahl (Lenvatinib 8 mg bzw. 12 mg täglich oder Sorafenib 400 mg zweimal täglich)
Aus Sicht der Autor:innen stützen die Ergebnisse das Potenzial von Anlotinib plus Penpulimab als Erstlinienoption beim unresektablen HCC. Der beobachtete Überlebensvorteil sei für Teilnehmende mit Hochrisikomerkmalen, z. B. makrovaskulärer Invasion, Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml oder BCLC C, besonders ausgeprägt gewesen. Das Nebenwirkungsprofil bezeichnen Prof. Zhou und Kolleg:innen als akzeptabel und verweisen auf einen möglichen Vorteil hinsichtlich immunologischer Toxizitäten gegenüber anderen Kombinationen. Insgesamt müssen die Ergebnisse aber noch in Kohorten außerhalb Chinas bestätigt werden.
Prof. Dr. Thomas Yau, Universität von Hongkong, und weitere Wissenschaftler:innen setzen in CheckMate 9DW wiederum auf eine duale Immuntherapie (s. Kasten).2 Während der ersten sechs Monate starben insgesamt mehr Teilnehmende unter Nivolumab/Ipilimumab als in der Kontrollgruppe (HR 1,65; 95%-KI 1,12–2,43). Wie die Autor:innen betonen, kreuzen sich die Überlebenskurven und seitdem besteht ein anhaltender Vorteil zugunsten der Immuntherapie.
Nach median 35,2 Monaten Follow-up beträgt das mediane OS mit der Prüfmedikation 23,7 Monate gegenüber 20,6 Monaten mit Lenvatinib oder Sorafenib (HR 0,79; p = 0,018). Die Zwei-Jahres-Überlebensrate liegt bei 49 % vs. 39 %, die nach drei Jahren bei 38 % vs. 24 %. Auch die ORR (36 % vs. 13 %) und die mediane Ansprechdauer (30,4 Monate vs. 12,9 Monate) waren mit Nivolumab/Ipilimumab mehr als verdoppelt.
Quellen:
1. Zhou J et al. Lancet Oncol 2025. 26: 719-731; DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00190-1
2. Yau T et al. Lancet 2025. 405: 1851-1864; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00403-9
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