Ultraseltene Sarkome: Kaum Fälle und wenige Therapien

„Wir arbeiten in einer datenfreien Zone“, beschrieb Prof. Dr. Mrinal M. Gounder, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, die Situation von Patient:innen mit ultraseltenen Sarkomen. Daher müsse man „out of the box“ denken, um geeignete Therapien zu finden. Letztendlich sei die Behandlung der Betroffenen ein Marathon und man wisse nicht, ob man das Ziel je erreicht. Oft ginge der Weg nicht von der „Bench zur Bedside“, sondern umgekehrt.

NTRK-Fusionen lassen sich mit Larotrectinib adressieren

Trotz dieser eher deprimierenden Tatsachen präsentierte der Referent positive Beispiele, die Mut machen. In einer Studie mit Patient:innen, deren solide Tumoren NTRK-Fusionen aufwiesen, sprachen 75 % auf Larotrectinib an – darunter auch Erkrankte mit verschiedenen Sarkomtypen. Die Studie führte zur entitätsübergreifenden Zulassung der Substanz. NTRK-Fusionen finden sich allerdings nur bei weniger als 2 % der Sarkome. Auch Avapritinib ist zugelassen, und zwar für inoperable oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren, die die PDGFRAD842V-Mutation aufweisen. 

Fallberichte zu alveolären Weichteilsarkomen (ASPS) deuteten darauf hin, dass diese auf CPI ansprechen – trotz geringer Tumormutationslast und PD(-L)1-Expression. Bestätigt wurde das von Prof. Gounder und Kolleg:innen in einer Kohorte mit 53 Erkrankten. Auch Axitinib plus Pembrolizumab scheinen bei ASPS zu wirken: Von elf Teilnehmenden einer Studie sprach gut die Hälfte an. Darüber hinaus prüften Forschende Atezolizumab in dieser Indikation und erzielten eine objektive Ansprechrate von 37 %.

Desmoplastische kleine Rundzelltumoren sind fast immer tödlich. Wissenschaftler:innen fanden in einigen Fällen eine hohe HER2-Expression, was dazu führte, dass drei Betroffene Trastuzumab-Deruxtecan off label erhielten. Alle sprachen gut auf die Therapie an.

Bestätigt wurde das in einer Studie mit 16 Erkrankten, von denen die Hälfte eine Response erzielte. Epitheloide Sarkome wiederum reagieren aufgrund des alterierten SWI/SNF-Signalwegs zu einem gewissen Anteil auf eine Behandlung mit Tazemetostat. 

Neue Endpunkte für klinische Studien

Ein Problem gebe es mit Substanzen, die einen Wachstumsstopp, aber keine Apoptose induzieren. „Wie sollen wir das untersuchen, was ist hier der richtige Endpunkt, insbesondere bei ultraseltenen Erkrankungen?“, stellte Prof. Gounder in den Raum. Die Wachstumsrate korreliere dabei mit dem OS – wüsste man die Raten von Wachstum und Regression des Tumors, könne man möglicherweise herausfinden, welche Patient:innen einen langfristigen Vorteil aus der Behandlung ziehen. 

Abschließend präsentierte der Experte Daten zu Chordomen. Er berichtete: „Die SHP2-Inhibition könnte hier besonders wichtig sein.“ Diese bewirke eben einen Wachstumsarrest, aber keine Apoptose. In einer Phase-1-Studie erhielten Patient:innen den SHP2-Hemmer ERAS-601 mit oder ohne Cetuximab. Bei fast allen Erkrankten wurde das Wachstum des Tumors zu einem gewissen Teil gestoppt, teilweise schrumpfte er minimal. Die meisten erzielten eine Krankheitsstabilisierung und die Symptome verbesserten sich signifikant.

Man müsse neue Bildgebungsendpunkte in Studien aufnehmen, um die Hemmung des Wachstums zu evaluieren, forderte Prof. Gounder. Es bräuchte zudem vermehrte Kooperationen zwischen Radiologie, medizinischer Physik, Statistik und Zulassungsbehörden, um Wege zu finden, diese durchzuführen.

Quelle:
Gounder MM. 2025 ASCO Annual Meeting; Vortrag: „From Dreams to Reality: New Therapies for Ultrarare Sarcomas“