Vom Antikörper bis Zelltherapie: Moderne Optionen verlängern Leben

Mit der kombinierten CTLA4- und PD1-Inhibition lässt sich beim metastasierten Melanom eine langfristige Tumorkontrolle erreichen, ebenso mit der Anti-PD1-Monotherapie. Zehnjahresdaten aus Studien ergaben für die CTLA4/PD1-Blockade ein medianes Gesamtüberleben von 73 Monaten. Mit PD1-Hemmern erreichte man im Mittel 37 Monate, das melanomspezifische Survival lag bei 50 Monaten. Erkauft wird der Erfolg oft mit vermehrten schweren Nebenwirkungen (Grad 3–4), die unter der Kombination deutlich häufiger vorkommen im Vergleich zur Monotherapie (63 % vs. 25 %).

Langzeitüberlebende haben eine vergleichbare Lebensqualität wie die Allgemeinbevölkerung. Surrogatmarker auf ein sehr gutes Ansprechen sind eine Tumorlastreduktion um ≥ 80 % und ein progressionsfreies Überleben nach drei Jahren. Ein großes Problem bilden allerdings Therapieresistenzen, sie können primär vorhanden sein oder sich später bilden. Unter der CTLA4/PD1-Inhibition erleben etwa 60 % der Behandelten einen Wirkverlust.

Neue Pharmaka könnten die Lage verbessern. Ein möglicher Ansatzpunkt ist der kürzlich entdeckte Immuncheckpoint IGSF8, der natürliche Killerzellen und dendritische Zellen hemmt. Bei ersten Untersuchungen als therapeutischer Ansatzpunkt gelang eine Ansprechrate von 17 % – eingeschlossen waren Menschen mit metastasiertem Melanom, die unter der üblichen Checkpointinhibition progredient waren. Weitere Möglichkeiten bieten sich, wenn PD1-Hemmer mit anderen Partnern kombiniert werden. Derzeit möglich bzw. untersucht werden das onkolytische Virus RP1, der Multikinase-Hemmer Lenvatinib oder ein Hemmer des Wnt/β-Catenin-Signalwegs. Auf das Virus und den Kinasehemmer sprachen etwa 24–30 % der Behandelten an, das mediane Gesamtüberleben für die Kinasen/PD1-Hemmung lag bei 14 Monaten.

Vielversprechend sind auch zellbasierte Therapien, z. B. mit tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten (TIL). Aus dem Melanomgewebe gewonnene TIL werden vermehrt und nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie wieder infundiert. Aktuelle Daten ergaben eine Ansprechrate von 32 %. Von den Personen, die dieses Ziel erreichten, überlebten 47 % vier Jahre. Derzeit probiert man auch diese Therapie mit der PD1-Inhibition noch zu ergänzen. Ein dazu analoger Ansatz ist die Verwendung von CAR-T-Zellen, bei denen es sich aber um in Bezug auf die Tumorerkennung genetisch modifizierte T-Zellen handelt.

Gegenstand aktueller Forschung sind bispezifische Fusionsproteine (-fusp), die an zwei Bindungsstellen – Tumorantigen und den CD3-Korezeptor der T-Zellen – wirken. Ein bereits existierendes Medikament aus dieser Kategorie ist Tebentafusp. Zugelassen ist es bereits für das fortgeschrittene uveale Melanom. Derzeit rekrutiert eine Phase-2/3-Studie Patientinnen und Patienten mit kutanem Tumor. Ein weiteres vielversprechendes Zielmolekül wird PRAME*** abgekürzt. Das bispezifische Fusionsprotein Brenetafusp hat in einer Phase-1-Studie eine Krankheitskontrollrate von 32 % bei PRAME-positivem Hautmelanom erzielt – bei guter Verträglichkeit.

Auch mRNA-Vakzine könnten sich zu einer zukünftigen Standardtherapie entwickeln: Eine Phase-2-Studie prüft Wirkung, Verträglichkeit und Sicherheit von BNT111 im Zusammenwirken mit Cemiplimab bei PD1-Therapieresistenz. Es gibt auch Ansätze tumorindividuelle Vakzine einzusetzen.

Ein hohes Rückfallrisiko tragen Personen mit vollresezierbarem Melanom ab Stadium IIb. Dreijahresauswertungen der adjuvanten PD1-Therapie ergaben bereits im Stadium IIB/C eine längere Rezidivfreiheit. Langzeitdaten zeigen auch für das Stadium III/IV ein verlängertes progressionsfreies Überleben unter der adjuvanten Behandlung (sowohl für die Anti-PD1-Ansätze als auch für die BRAF/MEK-Inhibition).

Für bestimmte Subgruppen ist die neoadjuvante bzw. perioperative Therapie möglicherweise eine gute Alternative zum konventionellen adjuvanten Vorgehen. Dabei erhalten Patientinnen und Patienten im Stadium III mit makroskopisch erkennbarer Erkrankung vor der Metastasenresektion eine Systemtherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor. Laut den bisherigen Untersuchungen konnte damit das progressionsfreie Überleben innerhalb der nächsten zwölf Monate von 57 % auf 84 % gesteigert werden. Die neoadjuvante Option wird derzeit erst im Rahmen klinischer Studien angeboten.

*cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein 4
**Lymphozyten-Aktivierungsgen 
*** preferentially expressed antigen in melanoma

Quelle: Lodde G et al. Dtsch Med Wochenschr 2025; doi: 10.1055/a-2231-7157