Aktuelle Daten zur Behandlung der leptomeningealen Metastasierung

Das Mammakarzinom ist der Tumor, der am häufigsten zu einer leptomeningealen Metastasierung (LM) führt. Prof. Dr. Tobias Pukrop, Universitätsklinikum Regensburg, wies in seinem Überblick über die Biologie der LM darauf hin, dass sie auch ausgehend von Hirnmetastasen (HM) über sekundäre Dissemination entstehen könne.¹ Diese beginne sehr früh.

Kaum Studien, die LM-Patient:innen einschließen

Mit neuen Therapieansätzen bei leptomeningealer Metastasierung beschäftigte sich Prof. Dr. Dr. Carlo Palmieri, University of Liverpool, der auf ein grundlegendes Problem der LM-Forschung hinwies: Aus klinischen Studien sind Erkrankte mit dieser Komplikation fast immer ausgeschlossen.² „Schließen Sie in Ihre Zulassungsstudien Patient:innen mit LM ein, damit sie von Neuerungen profitieren“, appellierte er an Pharmafirmen. Grundsätzlich gebe es bei  solchen Studien einige Hürden, wie die Wahl des geeigneten Endpunkts in der weit fortgeschrittenen Erkrankungssituation. Prof. Palmieri und Dr. Dr. Evangelia Razis, HYGEIA Hospital, Athen, betonten die Notwendigkeit, bei den Betroffenen systematisch Daten zu sammeln.³

ZNS-Aktivität von T-DXd gegenüber T-DM1 überlegen

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) zeige eine höhere intrakranielle Wirksamkeit als T-DM1, erklärte Prof. Palmieri und verglich die beiden ADC zunächst bei Brustkrebspatient:innen mit Hirnmetastasen. So zeigte eine Post-hoc-Analyse der KAMILLA-Studie für Erkrankte mit zu Studienbeginn messbaren HM eine Gesamtansprechrate von 21,4 % mit T-DM1. Aus verschiedenen Untersuchungen wie TUXEDO-1 oder DESTINY-Breast12 liegen wiederum Daten zum intrakraniellen Ansprechen auf T-DXd bei Patient:innen mit HM vor. Diese Raten lägen mit über 70 % deutlich höher, resümierte der Experte. Auch in der Phase-3-Studie DESTINY-Breast03 war T-DXd bei den Betroffenen mit ZNS-Filiae gegenüber T-DM1 deutlich überlegen.

Bezüglich der Wirksamkeit von T-DXd bei leptomeningealer Metastasierung verwies Prof. Palmieri auf eine Fallreihe des Dana-Farber Cancer Institute und der Duke University, bei der acht intensiv vorbehandelte Brustkrebserkrankte mit LM (62,5 % HER2⁺) mindestens eine Dosis T-DXd erhalten hatten. Alle Behandelten profitierten von dem ADC (je 50 % partielle Remission und Stabilisierung). Das mediane Überleben seit der Diagnose der LM betrug 15,5 Monate. Eine retrospektive Datensammlung aus Japan hinsichtlich T-DXd bei HM und/oder LM ergab bei Mammakarzinompatient:innen mit LM eine ORR von 78 %, berichtete der Referent. 

In Kohorte 5 der DEBBRAH-Studie zu T-DXd bei Brustkrebserkrankten mit ZNS-Beteiligung erhielten sieben Patient:innen mit unbehandelter LM (HER2⁺ und HER2^low) das Konjugat bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Das mediane PFS betrug 8,9 Monate, das mediane OS 13,3 Monate. Die Wirksamkeit von T-DXd bei Erkrankten mit metastasiertem Mammakarzinom (mBC) mit HER2low-Status und HM mit/ohne LM werde in der internationalen TUXEDO-4-Studie untersucht, so Prof. Palmieri. Er fasste zusammen: „T-DXd ist bei leptomeningealer Metastasierung klar wirksam und T-DM1 überlegen.“ 

Neue Ansätze mit ADC, Immuntherapie und TKI

Für das TROP2-gerichtete ADC Sacituzumab-Govitecan (SG) ergaben französische Real-World-Daten eine intrakranielle Ansprechrate von 50 % bei mBC mit Hirnmetastasen. Außerdem belegten retrospektive Daten der EMBRACE-Datenbank bei sieben intensiv vorbehandelten Personen mit Brustkrebs und LM eine intrakranielle ORR von 28,6 %, über 70 % profitierten klinisch. Derzeit untersuchen Forschende in einer chinesischen Studie SG bei HER2- Betroffenen in Kombination mit intrathekalem Pemetrexed. Für das TROP2-ADC Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) ergab die erste Phase der TUXEDO-2-Studie positive Daten bei ZNS-Beteiligung, schilderte der Kollege. Ergebnisse der Studie TUXEDO-3, in der Fachleute  das gegen HER3 gerichtete Konjugat Patritumab-Deruxtecan (HER3-DXd) bei HM und LM untersuchen, werden beim diesjährigen ASCO-Jahreskongress vorgestellt.

Auch unter einer Immuntherapie mit Pembrolizumab sowie der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab wurde ein intrakranielles Ansprechen beobachtet, so Prof. Palmieri. Derzeit läuft eine First-in-Human-Phase-1/1b-Studie zu intrathekalem und intravenösem Nivolumab bei Erkrankten mit Melanom oder NSCLC und leptomeningealem Befall.

Mit dem beim HER2⁺ mBC zugelassenen Regime aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin wurden bei LM in der Studie TBCRC049 vielversprechende Ergebnisse erzielt. Die Clinical Benefit Rate lag bei 100 %, die ORR bei 38 % und viele Teilnehmende erlebten eine Verbesserung der neurologischen Symptome, erinnerte der Onkologe. Ein weiterer TKI, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet, ist ZN-1041. Erste ermutigende Phase-1-Daten liegen vor.

Quelle:
1. Pukrop T. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Vortrag „Deep dive into LMD biology“
2. Palmieri C. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Vortrag „Novel treatment options in LMD: Antibody-drug conjugates (ADCs) and beyond“
3. Razis E. ESMO Breast Cancer Congress 2025; Vortrag „From registries to clinical trials in breast cancer LMD“