Ansprechen trotz zahlreicher Vortherapien
Immer mehr Erkrankte sind schon in frühen Linien refraktär gegen mehrere Wirkstoffklassen.
© David A Litman - stock.adobe.com
Triple-Class-Refraktärität in frühen Behandlungslinien, Resistenzen gegenüber BCMA- und GPRC5D-gerichteten Substanzen und mit Progression und Infektionen einhergehende Morbidität und Mortalität – all das macht es nötig, neue Strategien für die Therapie von Patient:innen mit Multiplem Myelom zu entwickeln. Eine davon präsentierte Prof. Dr. Joshua Richter, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York:1 Der bispezifische Antikörper Cevostamab bindet sowohl an CD3 als auch an FcRH5. Letzteres ist ein neues Ziel, das exklusiv in der B-Zell-Linie exprimiert wird – und ubiquitär auf Myelomzellen.
In einer Phase-1-Studie erhielten bisher 324 Erkrankte mit stark vorbehandeltem rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) die Substanz als Monotherapie per Infusion alle drei Wochen für 17 Zyklen, also ca. zwölf Monate. Eine vorangegangene Behandlung mit BCMA- und GPRC5D-gerichteten Therapien war erlaubt. In der Dosiseskalationsphase wurden 160 mg als Dosis für die Phase 2 ermittelt; damit behandelten die Forschenden bisher 167 Patient:innen.
Die Teilnehmenden hatten zuvor median sechs Therapielinien bekommen (57,5 % eine BCMA-gerichtete Behandlung) und 73,7 % waren pentarefraktär. Das Sicherheitsprofil sei handhabbar, so der Onkologe. 43,1 % entwickelten therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3/4, „dabei handelte es sich meist um reversible Zytopenien“, erläuterte Prof. Richter. 28,1 % erlitten schwere behandlungsbedingte Toxizitäten. „Fast alle Zytokinfreisetzungssyndrome waren vom Grad 1–2“, so der Referent. Zu Infektionen kam es in 54,5 % der Fälle (19,2 % Grad 3–5).
Median sprachen die Teilnehmenden nach 1,4 Monaten an, wobei sich die Response über die Zeit vertiefte. 11 von 18 diesbezüglich ausgewerteten Patient:innen wurden MRD-negativ. In der Gesamtkohorte betrug die Ansprechrate 44,3 %, bei Erkrankten ohne vorangegangene BCMA-Therapie belief sie sich auf 60,6 % (mit BCMA-Vorbehandlung: 32,3 %). „Das Ansprechen war anhaltend“, erläuterte Prof. Richter. „Bei denjenigen mit einer mindestens partiellen Remission betrug die mediane Dauer 10,4 Monate.“ Personen mit einer VGPR oder besser sprachen median sogar 21,2 Monate lang an.
Wirksamkeit von Cevostamab nach dem Ende der Therapie
In der Phase-1-Studie mit Cevostamab beendeten 28 Patient:innen die 17 Zyklen vollständig. Neun davon sprachen mehr als sechs Monate lang nach dem Ende der Therapie an. Von ihnen hatten acht unter Cevostamab eine CR/sCR erzielt.
Dr. Dr. Emma Searle, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, stellte eine weitere neue Substanz vor, die sich beim RRMM als vielversprechend erweisen könnte: Inobrodib ist ein oraler und spezifischer Bromodomain-Inhibitor von p300/CBP, zwei transkriptionellen Ko-Aktivatoren, die für hämatologische Tumoren eine wichtige Rolle spielen.2 Eine Rationale, p300/CBP beim Multiplen Myelom zu adressieren, ist die Synergie mit immunmodulatorischen Substanzen. Daher wurde Inobrodib, das sich als Monotherapie bereits als wirksam erwiesen hatte, für eine Phase-1/2a-Studie mit dem IMiD Pomalidomid und mit Dexamethason kombiniert.
Eingeschlossen waren Personen mit verschiedenen, fortgeschrittenen hämatologischen Erkrankungen, darunter auch 40 Patient:innen mit Multiplem Myelom. Sie hatten median fünf Vortherapien erhalten, 70 % waren Pomalidomid-refraktär. Insgesamt gab es drei Dosiseskalierungskohorten:
- Inobrodib 35 mg 4d on/3d off BID, Pomalidomid 4 mg, Standarddosis Dexamethason
- Inobrodib 25 mg 4d on/3d off BID, Pomalidomid 4 mg, Standarddosis Dexamethason
- Inobrodib 25 mg 4d on/3d off BID, Pomalidomid 3 mg, Standarddosis Dexamethason
Die Halbwertszeit von vier bis sechs Stunden spreche für eine zweimal tägliche Dosierung, erläuterte die Kollegin. Das mediane Follow-up betrug 14,5 Monate.
„Die Kombination wurde gut vertragen und es gab keine Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den verschiedenen Dosierungen“, so Dr. Searle. Therapiebedingt kam es am häufigsten zu Thrombozytopenie (45 %; ≥ Grad 3: 32,5 %), Anämie (40 %; 17,5 %) und Neutropenie (37,5 %; 35 %) sowie Fatigue (62,5 %). Diese hatten meistens aber keinen Einfluss auf die Compliance. 12,5 % brachen die Behandlung aufgrund von TEAE ab. Insgesamt sei das Sicherheitsprofil „handhabbar“ und es wurden keine neuen Toxizitätssignale identifiziert.
Von 35 Patient:innen konnte das Ansprechen ermittelt werden. Über alle Dosierungskohorten hinweg betrug die ORR 49 %. Die Response dauerte median 6,3 Monate an und 63 % hatten ein Ansprechen von mindestens sechs Monaten. In der Kohorte mit der höchsten Dosierung erreichte die ORR 75 %, mit einer medianen Ansprechdauer von 9,7 Monaten. Die Forschenden wollen Inobrodib nun in einer randomisierten Expansionsphase mit drei Dosierungen prüfen, für die sie gerade Patient:innen rekrutieren.
Quellen:
1. Richter J et al. 66th ASH Annual Meeting 2024; Abstract 1021
2. Searle E et al. 66th ASH Annual Meeting 2024; Abstract 1023
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Immer mehr Erkrankte sind schon in frühen Linien refraktär gegen mehrere Wirkstoffklassen.
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