Checkpoint- und Kinase-Inhibitoren sowie ADC erzielen Erfolge
Eine neue Kombitherapie könnte die Monoimmuntherapie beim PD-L1-positiven NSCLC als Erstlinie ablösen.
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Während bei NSCLC mit Treibermutationen entsprechende Inhibitoren zur Anwendung kommen können, erhalten Patient:innen ohne solche Alterationen, aber mit positiver PD-L1-Expression für gewöhnlich PD1- oder PD-L1-Inhibitoren wie Pembrolizumab als Monotherapie – basierend auf den Ergebnissen aus KEYNOTE-042. Diesen Standard fordern nun chinesische Forschende mit einer Kombinationstherapie heraus.
In der Phase-3-Studie CAMPASS, die Prof. Dr. Dr. Baohui Han, Shanghai Chest Hospital, vorstellte, wurde Pembrolizumab im Kontrollarm mit einem Placebo kombiniert und randomisiert mit einer Kombination verglichen, die den neuen PD-L1-Antikörper Benmelstobart und den antiangiogenen Multikinase-Inhibitor Anlotinib enthielt.1 Benmelstobart hatte sich bislang bereits in der Zweitlinie bewährt, und Anlotinib ist der bis dato einzige Multikinase-Inhibitor, der ab der Drittlinie einen Überlebensvorteil beim NSCLC generieren konnte.
In der CAMPASS-Studie wurden 531 Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder rezidiviertem bzw. metastasiertem, PD-L1-positivem NSCLC im Verhältnis 2:1 randomisiert, die neue Kombination oder Pembrolizumab plus Placebo zu erhalten. Primärer Endpunkt war das zentral bestimmte progressionsfreie Überleben. Nach einem medianen Follow-up von rund elf Monaten zeigte sich die neue Kombination hier deutlich überlegen mit median 11,0 Monaten versus 7,1 Monate und einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 30 % (HR 0,70; p = 0,0057). Besonders profitierten Personen mit Plattenepithelkarzinomen (HR 0,63; 95%-KI 0,46–0,86), solche mit hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %; HR 0,60; 95%-KI 0,41–0,88) und mit Lebermetastasen (HR 0,29; 95%-KI 0,11–0,71).
Auch beim sekundären Endpunkt des Tumoransprechens schien Benmelstobart plus Anlotinib mit einer ORR von 57,3 % versus 39,5 % signifikant überlegen (p = 0,0001). Hinsichtlich der Krankheitskontrollrate (Remissionen und Krankheitsstabilisierungen) fiel der Vorteil mit 85,9 % versus 79,1 % grenzwertig signifikant aus (p = 0,047).
Die Behandlung war gut verträglich: 98,3 % der Patient:innen im Verum- gegenüber 88,1 % im Kontrollarm erlitten wenigstens eine therapiebedingte Nebenwirkung, von denen 58,5 % versus 29,0 % Grad 3 oder höher erreichten. Bei den nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen ähnelten sich die Arme, 7,1 % vs. 8,0 % beendeten mindestens eine Behandlung aus diesem Grund.
Damit handelt es sich um die erste Phase-3-Studie, in der sich die Prüfkombination aus einem PD-L1-Antikörper und einem Multikinase-Inhibitor der Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab beim PD-L1-positiven, fortgeschrittenen NSCLC überlegen gezeigt hat – und das bei insgesamt guter Verträglichkeit, bilanzierte Prof. Han.
RAS-Inhibitoren gewinnen ebenfalls an Bedeutung
Auch beim NSCLC mit Treibermutationen nähern sich neue Therapieoptionen immer mehr der Erstlinie. Prof. Dr. Dr. Pasi A. Jänne, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, konnte Daten des Phase-2-Teils der KRYSTAL-7-Studie vorstellen, in der Patient:innen mit neu diagnostiziertem KRASG12C-mutiertem NSCLC den KRAS-Inhibitor Adagrasib in Kombination mit Pembrolizumab erhalten hatten. Sie erzielten eine Gesamtansprechrate von 44 %, eine mediane Dauer der Response von 26,3 Monaten und ein medianes PFS von 11,0 Monaten. Teilnehmende mit einer PD-L1-Expression von 50 % oder mehr schnitten mit einem progressionsfreien Überleben von median 27,7 Monaten noch erheblich besser ab; Ähnliches galt für das OS.
Eventuell, vermutete Prof. Jänne, lassen sich bei denjenigen mit geringerer PD-L1-Expression die Ergebnisse durch die Zugabe einer Chemotherapie noch verbessern. Zunächst wird im Phase-3-Teil von KRYSTAL-7 die Kombination bei Betroffenen mit hoher PD-L1-Expression randomisiert mit der herkömmlichen Pembrolizumab-Monotherapie verglichen. Außerdem rekrutiert bereits die KRYSTAL-4-Studie Patient:innen mit Nicht-Plattenepithelkarzinom, KRASG12C-Mutation und beliebiger PD-L1-Expression. Diese erhalten Pembrolizumab und Chemotherapie und dazu randomisiert entweder Adagrasib oder ein Placebo.
Quelle:
Jänne PA et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 8500
Antikörper-Toxin-Konjugat in der Erstlinie nutzen?
Eine weitere mögliche Option für eine Erstlinientherapie wurde in der Phase-1b-Studie TROPION-Lung02 getestet. Das gegen TROP2 gerichtete Antikörper-Toxin-Konjugat Datopotamab-Deruxtecan hatte bereits bei vorbehandelten Patient:innen mit NSCLC das progressionsfreie Überleben gegenüber Docetaxel verlängert. Es wurde nun in einer therapienaiven Population mit Pembrolizumab und in einigen Kohorten zusätzlich mit Cisplatin oder Carboplatin kombiniert.
Insgesamt, so Dr. Benjamin Levy, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, haben die Verantwortlichen bisher 96 Patient:innen behandelt.2 Der Schwerpunkt lag auf Sicherheit und Verträglichkeit, die sich als akzeptabel erwiesen. Die Kohorten, die nur das Immuntoxin und Pembrolizumab – ohne die Chemotherapie – erhielten, erreichten ein progressionsfreies Überleben von median 11,2 Monaten.
Da in der TROPION-Lung01-Studie bei rezidivierten Tumoren die Wirksamkeit von Datopotamab-Deruxtecan von der TROP2-Expression im Tumorgewebe abhing, wurde dieser Biomarker auch in TROPION-Lung02 untersucht. Tatsächlich fand sich bei den positiven Patient:innen mit 12,0 Monaten gegenüber 8,1 Monaten ein deutlicher, wenngleich nicht signifikanter Vorteil beim PFS (HR 0,62; 95%-KI 0,35–1,10). Dieser war vor allem unter der Dublett-Therapie sehr ausgeprägt (21,3 Monate vs. 10,9 Monate; HR 0,50; 95%-KI 0,19–1,29).
Auch beim Gesamtüberleben ließ sich ein ähnlicher Trend erkennen (HR unter Dublette 0,35; 95%-KI 0,07–1,72). Mögliche Unterschiede zwischen Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithelkarzinomen sowie zwischen Dublett- und Triplett-Therapie, so Dr. Levy, müssen in weiterführenden Studien herausgearbeitet werden. Bereits angelaufen sind die beiden Phase-3-Studien TROPION-Lung07 und -Lung08.
Quellen:
1.Han B et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 8502
2. Levy BP et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 8501
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Eine neue Kombitherapie könnte die Monoimmuntherapie beim PD-L1-positiven NSCLC als Erstlinie ablösen.
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