Möglicherweise profitiert nur eine Subgruppe

COSMIC-313 ist die erste Studie zur Tripeltherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC). Wie Prof. Dr. Dr. ­Laurence ­Albiges, Institut Gustave Roussy, Villejuif, berichtete, nahmen 855 Patient:innen mit intermediärem oder hohem Risiko daran teil.¹ Bereits in der Primäranalyse nach median 15-monatiger Beobachtung hatte die Dreierkombination mit Nivolumab/Ipilimumab (Nivo/Ipi) plus Cabozantinib im Vergleich zu Nivo/Ipi plus Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des PFS mit einer Risikoreduktion für Progress oder Tod um 27 % geführt (HR 0,73; p = 0,01). Von der Cabozantinib-Addition profitierte insbesondere die intermediäre Risikogruppe (HR 0,63). 

Der PFS-Benefit blieb auch bei längerer Nachbeobachtung von 45 Monaten erhalten: Patient:innen im Triplett-Arm lebten 16,6 Monate progressionsfrei, die in der Kontrolle lediglich 11,2 Monate (HR 0,82). Dieser Vorteil übertrug sich jedoch nicht in eine OS-Verlängerung: Das mediane OS ist mit 41,9 Monaten vs. 42,0 Monaten ebenso wie die Drei-Jahres-Rate mit je 54 % identisch. 

Zudem ging die Dreifachkombination mit einer hohen Toxizität einher: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von mindestens einem Studienmedikament führten, waren im Verumarm mit 49 % fast doppelt so hoch wie in der Placebogruppe. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 entwickelten 75 % bzw. 44 %. 

Als besten Prädiktor für PFS und OS identifizierten die Forschenden in einer translationalen Analyse den Spiegel an M2-Makrophagen. Diese Zellen supprimieren die Immunantwort, tragen zu Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung bei und verschlechtern so die Prognose.  In COSMIC-313 wiesen Personen der ungünstigen Risikokategorie und diejenigen mit viszeraler Metastasierung höhere Spiegel an M2-Makrophagen auf und hatten gegenüber denen mit niedrigem Level dieser Zellen ein kürzeres PFS und OS. Laut Prof. ­Albiges ist davon auszugehen, dass die zusätzliche Gabe von Cabozantinib, das verschiedene Rezeptoren auf M2-Makrophagen blockiert, die durch diese Zellen vermittelte Immunsuppression durchbricht und damit den Effekt der Immuntherapie verstärkt.   

Diskutantin Prof. Dr. ­Tian ­Zhang, UT Southwestern Medical Center, Dallas, wertete diese erste Studie zur Tripeltherapie beim RCC als insgesamt nicht erfolgreich.² Allerdings könnten Patient:innen mit hohem Spiegel an M2-Makrophagen eine Subpopulation sein, die aus der Cabozantinib-Addition einen Nutzen zieht. Jetzt sollten die Daten weiterer Studien mit Triplett-Kombinationen wie ­LITESPARK-012 mit Lenvatinib/Pembrolizumab plus Belzutifan oder Quavonlimab abgewartet werden.

Quellen: 

1.    Albiges L et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025; Abstract 438

2.    Zhan T. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025; Oral Abstract Session C: Renal Cell Cancer and Testicular Cancer; Abstracts Discussion 1