Monitoring von Dabrafenib/Trametinib
ctDNA als Biomarker hilft, den Therapieerfolg von Dabrafenib (rechts) plus Trametinib (links) bei BRAFV600E NSCLC vorherzusagen und zu überwachen.
© wikipedia.de/ Vaccinationist Jü
Die Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib führte im Setting der Studie zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 42,5 % und einer Krankheitskontrollrate von 70,0 %. Nach einem medianen Follow-up von 17,8 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) 8,3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (mOS) 21,1 Monate, wie Dr. Alessandro Leonetti von der Universitätsklinik Parma berichtete.
Zu t0 war ctDNA in der ddPCR-Analyse bei 62 % der Patient:innen (sog. „Shedders“) nachweisbar, mit einer medianen VAF von 1,1 %. In der NGS-Analyse fand sich ctDNA zu Therapiebeginn bei 67 % (mediane VAF 0,8 %), wobei in 54 % der Fälle TP53-Komutationen gefunden wurden.
Studiendesign
In einer prospektiven Studie in 25 italienischen Zentren wurden 40 Patient:innen mit fortgeschrittenem BRAFV600E-mutiertem NSCLC unter Dabrafenib plus Trametinib in der Erstlinie behandelt (Q4W bis Woche 16, danach Q8W bis zum Progress). Plasmaproben wurden vor Therapiebeginn (t0), nach 4 Wochen (t1) und dann regelmäßig alle 4 Wochen bzw. 8 Wochen bis zum Progress entnommen.
Die Analyse erfolgte mittels der hochsensitiven Nachweisverfahren digitale PCR (ddPCR) und Next-Generation-Sequencing (NGS). Primärer Endpunkt war die BRAFV600E-Allelfrequenz (Variant Allele Frequency [VAF]). Sekundäre Endpunkte umfassten genetische Veränderungen im Falle einer Resistenz sowie Wirksamkeitsparameter. Die Behandelten waren überwiegend männlich (60 %), median 71 Jahre alt und zu 70 % (ehemalige) Raucher.
Höhere BRAFV600E-Allelfrequenz zu Beginn mit kürzerem PFS und OS assoziiert
Von den auswertbaren Shedders zeigten 81 % in der ddPCR-Analyse zum Zeitpunkt t1 – also nach 4 Wochen D+T – eine Clearance der BRAFV600E-Mutation. Im Fall einer Progression (PD) war bei 52 % der Betroffenen ctDNA erneut nachweisbar, oft mit steigender VAF. Alle Patient:innen mit biologischer Progression zeigten median 5 Wochen später auch einen radiologischen/klinischen Progress.
Dr. Leonetti zufolge war eine höhere BRAF600-VAF zu Therapiebeginn mit einem schlechteren mPFS (Hazard Ratio 1,09; p=0,013) und mOS (HR 1,10; p=0,010) assoziiert. Die Clearance von BRAFV600E nach 4 Wochen erwies sich als starker Prädiktor für ein verbessertes mPFS und mOS (8,3 vs. 1,4 Monate; HR 0,15; p<0,001 bzw. 10,5 vs. 2,2; HR 0,12; p<0,001). EGFR- und MET-Alterationen, ebenfalls nachweisbar mit Liquid Biopsy gefolgt von NGS, waren mit deutlich schlechterem Outcome assoziiert. Darüber hinaus fanden sich im Falle einer Progression Alterationen in NRAS-, KRAS-, TP53, MET, EGFR und HER2.
Weitere Validierung des Biomarkes notwendig
Liquid Biopsy zeigt damit laut Dr. Leonetti großes Potenzial als prädiktives Instrument zur Therapieüberwachung bei BRAFV600E-mutiertem NSCLC unter Dabrafenib/Trametinib, wenngleich weitere Validierung notwendig sei. Die ctDNA-Dynamik erlaube den aktuellen Daten zufolge eine frühzeitige Einschätzung des Therapieansprechens und könne molekulare Resistenzmechanismen aufdecken.
Quelle:
Leonetti A et al. World Conference on Lung Cancer 2025; Abstract MA02.05
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