Neue Hemmer für G12C- und G12D-Mutation

Neue Daten gab es auf dem World Congress on Lung Cancer zu Olomorasib – einem potenten und selektiven KRASG12C-Hemmer der zweiten Generation. Die gepoolte Analyse der Phase-1-Studie LOXO-RAS-20001 und der noch rekrutierenden Phase-3-Studie SUNRAY-01 stellte Dr. Melissa Johnson, Lung Cancer Research, Nashville, vor.¹ Die bislang insgesamt 85 Patient:innen mit nicht vorbehandeltem, KRASG12C-mutiertem fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC erhielten in beiden Studien Olomorasib in einer Dosierung von 50 oder 100 mg zweimal täglich plus Pembrolizumab. 63,5 % exprimierten PD-L1 auf mindestens 50 % der Tumorzellen, 15,3 % wiesen keine Expression auf.

Wie wirkt sich die PD-L1-Expression auf das Ergebnis aus?

Unabhängig von der PD-L1-Expression betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 73 %, bei denen mit hoher PD-L1-Expression 78 %. Die mediane Dauer der Remissionen (DOR) war noch nicht erreicht. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher umfassten Erhöhungen von Leberenzymen (ALT 16,5 %, AST 14,1 %) und Diarrhöen (7,1 %). 

Diese Resultate zu Sicherheit und Wirksamkeit sind vielversprechend, so Dr. Johnson, und sprechen für eine Fortführung der Rekrutierung u.a. in der Phase-3-Studie SUNRAY-01.

Bislang gab es keine spezifische Inhibitoren für G12D-Mutation

Die Punktmutation G12D tritt mit rund 5 % beim NSCLC selten auf. Gegen diese Mutante richtet sich die neue, hochselektive, oral verfügbare Substanz GFH375. Sie hemmt die G12D-Variante von KRAS sowohl im „ON“- (GTP-gebunden) als auch im „OFF“-Zustand (GDP-gebunden). 

In einer Phase-1/2-Studie, in der GFH375 bei verschiedenen Tumorentitäten – darunter NSCLC, kolorektales und Pankreaskarzinom – getestet wird, waren die Patient:innen in der NSCLC-Kohorte mit CPI und/oder einer Chemotherapie vorbehandelt gewesen.² Sie hatten zunächst steigende Dosierungen von GFH375 erhalten. Von 28 NSCLC-Patient:innen, so Dr. Li Ziming, Shanghai Chest Hospital, sind bisher 16 mit einer Dosis von 600 mg/d behandelt worden. Fast zwei Drittel von ihnen hatten zuvor bereits mindestens zwei Therapielinien erhalten. 

Ko-Mutationen zwar häufig, aber ohne Einfluss auf das Ansprechen

Die Gesamtansprechrate (ORR) von 26 auswertbaren Patient:innen unter allen Dosierungen von GFH375 betrug 57,7 %, bei den 16 mit 600 mg/d behandelten waren es 68,8 % mit einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 93,8 %. Von fünf Patient:innen, die zu Beginn Hirnmetastasen aufgewiesen hatten, erzielten zwei eine partielle Remission. Ko-Mutationen waren häufig – in den Genen KEAP1 (33,3 %), STK11 (33,3 %), TP53 (27,8 %) und PIK3CA (11,1 %) –, hatten aber keinen Einfluss auf die Ansprechraten.

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (am häufigsten Neutropenien und Anämien) waren in der NSCLC-Kohorte etwas häufiger als im Gesamtkollektiv von 142 Patient:innen, was aber nicht in mehr Therapieabbrüchen resultierte. Dass verschiedene Nebenwirkungen in der NSCLC-Kohorte häufiger auftraten als in den übrigen Kohorten, führte Dr. Li auf die stärkere Vorbehandlung der NSCLC-Patient:innen zurück, von denen 96,4 % bereits Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatten, im Median bis 2,8 Monate vor Beginn der GFH375-Gabe.

Diese Daten sind vielversprechend, aber natürlich sehr vorläufig, so Dr. Li. Die Studie rekrutiert weiter, um Sicherheit und Wirksamkeit von GFH375 genauer zu definieren.

Quellen:
1.    Johnson ML et al. World Conference On Lung Cancer 2025; Abstract MA02.06
2.    Li Z et al. World Conference On Lung Cancer 2025; Abstract MA02.07