Neue HER2-Inhibitoren und Bestätigung von Standards
Erkrankte mit NSCLC und Treibermutationen profitieren von spezifischen Inhibitoren.
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Etwa 2–4 % aller NSCLC tragen aktivierende Mutationen im HER2-Gen, am häufigsten finden sich diese in der Tyrosinkinase-Domäne. Vor allem handelt es sich dabei um Exon-20-Insertionen, berichtete Prof. Dr. Dr. Xiuning Le, MD Anderson Cancer Center in Houston.1 Für vorbehandelte Patient:innen mit dieser Indikation steht bisher vor allem Trastuzumab-Deruxtecan zur Verfügung, in den USA außerdem der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Zongertinib.
Ein weiterer, reversibler TKI mit breitem Wirkspektrum ist Sevabertinib. Die Referentin präsentierte hierzu die Ergebnisse für drei Kohorten der Phase-1/2-Studie SOHO-01 mit insgesamt 209 Teilnehmenden.
Wer nahm an SOHO-01 teil?
Die Patient:innen hatten zuvor entweder
- eine nicht gegen HER2 gerichtete systemische Therapie (Kohorte D),
- ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Kohorte E) oder
- noch gar keine systemische Behandlung ihrer fortgeschrittenen Erkrankung (Kohorte F)
erhalten. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate.
Patient:innen ohne Vorbehandlung (Kohorte F) schnitten mit einer ORR von 71 % am besten ab, gefolgt von Kohorte D mit 64 % und Kohorte E mit 38 %. Ähnlich verhielt es sich bei der Dauer der Remissionen, mit median 11 Monaten (F), 9,2 Monaten (D) und 8,5 Monaten (E). Das mediane PFS wurde in der nicht vorbehandelten Kohorte nicht erreicht und betrug 8,3 Monate (D) und 5,5 Monate (E) bei Patient:innen mit Vortherapie.
Wer sprach besonders gut auf Sevabertinib an?
Hirnmetastasen beeinflussten die Wirkung nicht. Allerdings ging eine spezielle Insertionsmutation (Y772_A775dupYVMA) mit besonders gutem Ansprechen (Kohorte D: 78 % vs. 57 % mit anderen HER2-TKD-Mutationen) und PFS (median 12,2 Monate vs. 7,0 Monate) einher.
Diese Daten, zusammen mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil, sprechen laut Prof. Le für Sevabertinib als potenziell neue zielgerichtete Therapie für das HER2-mutierte NSCLC. In den USA beschloss die FDA bereits ein NDA Priority Review.
Neuer HER2-TKI drängt in frühe Therapielinien
Zongertinib, ein irreversibel bindender HER2-TKI, ist aufgrund von Ergebnissen aus der Phase-1b-Studie Beamion LUNG-1 in den USA bereits für das vorbehandelte HER2-mutierte NSCLC zugelassen. Eine weitere Kohorte, über die Prof. Dr. Sanjay Popat, The Royal Marsden Hospital in London, berichtete, schloss Patient:innen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem, nichtplattenepithelialem NSCLC ein.2
Von den 74 Teilnehmenden sprachen 77 % an, mit 8 % kompletten und 69 % partiellen Remissionen. Weitere 19 % Krankheitsstabilisierungen ergaben eine Krankheitskontrollrate von 96 %. Nach sechs Monaten waren 80 % noch in Remission und 79 % progressionsfrei. Zongertinib wird nun als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen, HER2-mutierten NSCLC in der randomisierten Phase-3-Studie Beamion LUNG-2 untersucht.
Welche Nebenwirkungen gehen mit Zongertinib einher?
Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3, vor allem Diarrhö und Erhöhungen von Leberenzymen, entwickelten 18 % der Patient:innen. Ereignisse vom Grad 4 oder 5 kamen nicht vor.
Lokale Konsolidierung verbessert Ergebnisse mit TKI
Das NSCLC mit EGFR-Mutationen wird heute standardmäßig mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib behandelt. Weil eine lokale Konsolidierungstherapie eventuell die Prognose verbessern kann, erhielten Patient:innen in der Phase-2-Studie NorthStar zunächst Osimertinib. Wie Prof. Dr. Yasir Elamin vom MD Anderson Cancer Center in Houston berichtete, wurden 120 von ihnen, die nach 6–12 Wochen nicht progredient waren, randomisiert.3
Wie war das Studiendesign von NorthStar?
Die Teilnehmenden erhielten Osimertinib weiterhin allein oder zusammen mit einer zusätzlichen lokalen Konsolidierung. Diese bestand entweder aus einer Strahlentherapie (58,9 %), einer Operation (32,1 %) oder beidem (9 %). Über die Hälfte aller Patient:innen hatten mehr als drei Tumorlokalisationen.
Der primäre Endpunkt des PFS verlängerte sich unter der konsolidierenden Therapie von median 17,5 Monaten im Kontrollarm auf 25,3 Monate (HR 0,66; 95%-KI 0,50–0,87; p = 0,025). Personen mit polymetastatischer Erkrankung blieben vor allem dann lange progressionsfrei, wenn sie die komplette lokale Konsolidierung erhielten.
Neue OS-Ergebnisse zu Alectinib in der Erstlinie
Das fortgeschrittene, ALK-positive NSCLC wird mit gegen ALK gerichteten TKI behandelt. Die Wirksamkeit von Crizotinib in der Erstlinie wurde in der Phase-3-Studie ALEX bereits von der Zweitgenerations-Substanz Alectinib übertroffen.
Schon 2018 hatte die finale Analyse des primären Endpunkts PFS bei den 303 eingeschlossenen Patient:innen eine Verdreifachung von median 10,9 Monaten auf 34,8 Monate ergeben und zur Zulassung von Alectinib für die Erstlinie geführt. Prof. Dr. Tony S. K. Mok, The Chinese University of Hongkong, präsentierte nun die finalen Ergebnisse zum OS.4
Medianes Überleben wurde im Prüfarm bedeutsam verlängert
Nach einem medianen Follow-up von 53,5 Monaten bzw. 23,3 Monaten betrug das mediane OS in Prüf- und Kontrollarm 81,1 Monate vs. 54,2 Monate (HR 0,78; 95%-KI 0,56–1,08; p = 0,1320). Die mediane Dauer der erzielten Remissionen war unter Alectinib mit 42,3 Monaten gegenüber 11,1 Monaten unter Crizotinib vervierfacht worden (HR 0,41; 95%-KI 0,30–0,56).
Wie wirkte Alectinib bei Personen mit Hirnmetastasen?
Der tendenzielle Überlebensvorteil bestand in allen untersuchten Subgruppen; insbesondere war er unabhängig von Hirnmetastasen. Patient:innen, die initial keine Hirnfiliae aufwiesen, lebten mit Alectinib median 94,0 Monate, diejenigen unter Crizotinib 69,8 Monate (HR 0,87). Bei manifesten Hirnmetastasen, die nicht vorab bestrahlt worden waren, verdoppelte Alectinib das OS nahezu von median 23,7 Monaten auf 46,9 Monate (HR 0,73); ähnliches galt für bestrahlte Filiae (median 92,0 Monate vs. 39,5 Monate; HR 0,62).
Dass der OS-Vorteil nicht signifikant ausfiel, liegt laut Prof. Mok am statistischen Design der Studie; dass ungefähr jede vierte Person im Crizotinib-Arm nach einem Progress Alectinib erhalten hatte, mag den Unterschied zusätzlich abgeschwächt haben. Die Ergebnisse bestätigen dennoch die Rolle von Alectinib als Erstlinientherapie in dieser Indikation.
Quellen:
1. Le X et al. ESMO 2025; Abstract LBA75
2. Popat S et al. ESMO 2025; Abstract LBA74
3. Elamin YY et al. ESMO 2025; Abstract LBA72
4. Mok T et al. ESMO 2025; Abstract LBA73
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Erkrankte mit NSCLC und Treibermutationen profitieren von spezifischen Inhibitoren.
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