Aggressive Hirntumoren entziehen sich Behandlungen durch komplexe Netzwerkmechanismen

Gap-Junction-Inhibitor wird bereits getestet

Meclofenamat, das u. a. Gap Junctions inhibiert und für andere Indikationen bereits zugelassen ist, scheint wiederum die Effizienz von TMZ zu steigern. Momentan testen Forschende den Wirkstoff in einer Phase-1/2-Studie bei Patient:innen mit rezidivierendem MGMT-methylierten Glioblastom als potenziellen Kombinationspartner für diese Chemotherapie. Präklinische Untersuchungen implizieren zudem, dass Aktivatoren der Proteinkinase C die Konnektivität reduzieren und die Glioblastomprogression ausbremsen, besonders in Kombination mit einer Radiotherapie.

Innerhalb des Glioblastomnetzwerkes entdeckten Fachleute Schrittmacherzellen, von denen ausgehend sich rhythmische Calciumpulse durch die Tumorzellen ausbreiten. Diese stimulieren proonkogene Signalwege und fördern Proliferation und Progression. Wenn Wissenschaftler:innen im Labor einen verantwortlichen Ionenkanal (KCa3.1) inhibierten oder dessen Expression herunterregulierten, wuchsen experimentelle Tumoren langsamer und Versuchstiere lebten länger. 

Wie Prof. Winkler betonte, wurde Senicapoc, ein Inhibitor dieses Ionenkanals, bereits für mehrere Indikationen, darunter COVID-19, Sichelzellanämie und Asthma, am Menschen getestet und für sicher befunden. In präklinischen Gliommodellen zeigte der Wirkstoff potenzielle Synergien mit einer Radiotherapie. Als Teil der Phase-1/2a-Studie DYSRUPT sollen 100 Erkrankte mit neu diagnostiziertem Glioblastom und unmethyliertem MGMT-Promotor nach der Resektion Senicapoc erhalten. In Phase 2 werden der Inhibitor und TMZ als Kombinationspartner für die Strahlentherapie verglichen. „Der Standard ist beinahe wirkungslos“, kommentierte der Referent. Nur 18,5 % bleiben mit TMZ plus Bestrahlung sechs Monate rezidivfrei.

Unabhängig von den Schrittmachern können Gliomzellen auch über Synapsen zu gesunden Neuronen wachstumsstimulierende und invasionsfördernde Signale erhalten. Dabei spielen calciumpermeable  AMPA-Rezeptoren eine wichtige Rolle, die normalerweise im adulten Gehirn kaum vorkommen. Perampanel, ein Hemmstoff dieses Rezeptorsubtyps, kann in Zellkultur die Proliferationsrate und Zelldichte deutlich reduzieren. Auch dieser Ansatz befindet sich bereits in der klinischen Erprobung. An PerSurge sollen 66 progrediente Glioblastompatient:innen an 13 deutschen Zentren teilnehmen, bei denen eine Indikation für eine Re-Resektion besteht. Sie erhalten vor und nach dem Eingriff 1:1 randomisiert entweder Perampanel oder Placebo.

Experte setzt darauf, die Netzwerke zu stören

Alles in allem stellt die Unterbrechung der Tumornetzwerke laut dem Onkologen ein wirksames Mittel dar, um die Effektivität von Bestrahlung, Chemotherapie und anderen Behandlungen zu steigern. Er hofft zukünftig auf neurowissenschaftlich informierte Krebstherapien: „Es scheint, dass wir einen Fuß in die Tür bekommen, wenn wir auf diese Signalwege der frühen neuronalen Entwicklung abzielen, die im erwachsenen Gehirn nicht mehr so wichtig sind.“ Die Herausforderung besteht darin, gesunde ZNS-Strukturen nicht zu schädigen.

Zuletzt merkte Prof. Winkler an, dass sich neuritenähnliche Auswüchse und Neuron-Tumor-Synapsen ebenfalls in kranialen Metastasen nicht-neuronaler Tumoren finden. Dies betrifft beispielsweise Mammakarzinome und Melanome. Auf die Frage hin, ob diese Malignome auch mit peripheren Nerven interagieren, antwortete er: „Meine Vorhersage wäre, dass die Chance 95 % beträgt, so etwas zu finden.“

Quelle:
Winkler F. 4. Deutscher Krebsforschungskongress; Vortrag „Neuro-cancer crosstalk drives brain invasion and metastasis“