Hohe Wirksamkeit bei rezidivierten/refraktären Mantelzell-Lymphomen und CLL

Sonrotoclax ist ein BCL2-Inhibitor der nächsten Generation, der selektiver und pharmakologisch potenter wirkt als Venetoclax, das für das Mantelzell-Lymphom (MCL) auch gar nicht zugelassen ist, berichtete Prof. Dr. Dr. Raul Cordoba vom Universitätsklinikum Fundación Jiménez Díaz in Madrid.¹ Er habe überdies eine kürzere Halbwertzeit, weshalb es zu keiner Akkumulation kommen kann. Als Kombinationspartner wählten die Forschenden Zanubrutinib, einen BTK-Inhibitor der nächsten Generation.

Bisher wurden 51 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) MCL eingeschlossen, von denen vier zuvor andere BTK-Inhibitoren erhalten hatten. Nach einem Vorlauf von acht bis zwölf Wochen, in denen nur Zanubrutinib gegeben wurde, erhielten sie Sonrotoclax in einschleichender Dosierung, um das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom zu minimieren.

Ein solches trat im Verlauf bisher nicht auf, die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher war eine Neutropenie (20,4 %). Vorhofflimmern oder -flattern wurde ebenfalls nicht beobachtet. Ein auf die Therapie zurückgeführter Todesfall war durch eine Pneumonie bedingt. 

Das Ansprechen fiel gut aus, mit einer ORR von insgesamt 79 % bei 66 % Komplettremissionen. Bis zum Eintritt einer CR vergingen im Median 6,7 Monate und 16 von 18 kompletten Remissionen unter der ausgewählten Phase-2-Dosis (320 mg Sonrotoclax) dauerten zum Zeitpunkt der Auswertung noch an.

Diese Wirkung ist vielversprechend, so Prof. Cordoba. Sie stellt die Grundlage für die Phase-3-Studie CELESTIAL-RRMCL mit dieser Kombination dar, die bereits rekrutiert.

Auch bei rezidivierter/refraktärer CLL effektiv

In einem weiteren Arm der Phase-1-Studie, den Prof. Dr. Chan Y. Cheah, University of Western Australia, Crowley, vorstellte, wurde Zanubrutinib bei 47 CLL/SLL-Patient:innen in analoger Weise mit Sonrotoclax kombiniert.² Nach 96 Wochen konnte die Therapie bei zufriedenstellendem Ansprechen abgesetzt werden.

Toxizität und Verträglichkeit waren ähnlich wie beim MCL. Unter 46 auswertbaren Patient:innen lag die Ansprechrate bei 96 % mit 52 % Komplettremissionen; bis zu den Letzteren dauerte es im Median 10,3 Monate. Von 45 Erkrankten konnte die minimale Resterkrankung mit einer Empfindlichkeit von 10-4 bestimmt werden: Bei 37 (82 %) war sie nicht mehr nachweisbar. Die PFS-Rate nach zwei Jahren beträgt 94,5 %. Nach median 32,2 Monaten Beobachtungsdauer sind lediglich zwei PFS-Ereignisse eingetreten, beide bei Betroffenen mit einer Deletion 17p.

Diese vorläufigen Daten belegen das Potenzial dieser rein oralen und zeitlich limitierten Therapie bei der rezidivierten oder refraktären CLL, schloss Prof. Cheah. Dies gelte offenbar auch bei ungünstiger Molekular- und/oder Zytogenetik.

Quellen:
1. Cordoba R et al. EHA 2025; Abstract S234
2. Cheah CY et al. EHA 2025; Abstract S159