Taletrectinib toppt Crizotinib im indirekten Vergleich

ROS1-Genfusionen als onkogene Treiberalterationen finden sich bei lediglich 1–2 % aller NSCLC-Patient:innen. Sie betreffen nahezu ausschließlich Adenokarzinome und treten gehäuft bei jüngeren Erkrankten und Nierauchenden auf, berichtete Prof. Dr. Dr. Misako Nagasaka, University of California Irvine School of Medicine und Chao Family Comprehensive Center, Orange. Kinaseinhibitoren sind der Therapiestandard beim ROS1⁺ NSCLC, doch zeigen die meisten Behandelten binnen zwei Jahren einen Progress, oft einhergehend mit Resistenzmutationen oder dem Auftreten von Hirnmetastasen. Taletrectinib wurde als ROS-Inhibitor der neuen Generation mit dem Ziel entwickelt, Resistenzmechanismen zu überwinden und ZNS-Metastasen effektiv zu behandeln – bei einem Minimum an neurologischen Nebeneffekten. 

Da direkte Head-to-Head-Studien bei TKI-naiven Erkrankten mit ROS1⁺ NSCLC im Vergleich zu anderen ROS1-TKI fehlen, wurde die neue Substanz mittels MAIC(Matching-Adjusted Indirect Comparison)-Analyse mit Crizotinib verglichen. Laut der Referentin verwendeten Wissenschaftler:innen dazu gepoolte Daten von therapienaiven Erkrankten aus den Studien TRUST-I und -II für Taletrectinib (n = 160) sowie aus der Studie PROFILE 1001 für Crizotinib (n = 53). Diese wurden nach Geschlecht, histologischer Klassifikation, Gesundheitszustand der Betroffenen, Anzahl der systemischen Vortherapien und der Raucherhistorie gematcht. Nach Matching und Adjustierung waren die TKI-naiven Populationen hinsichtlich ihrer Kovariaten gut ausbalanciert. Letztlich gingen 51 Patient:innen aus der Taletrectinib-Population in die Analyse ein. Die evaluierten Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben und Nebenwirkungen vom Schweregrad 3. 

Überlegene Wirksamkeit bei ähnlicher Verträglichkeit

In der MAIC-Analyse erwies sich Taletrectinib als effektiver als der Erstgenerations-TKI Crizotinib – mit einer Ansprechrate von 90,1 % (95%-KI 78,5–96,7) gegenüber 71,1 % (95%-KI 57,7–83,2). „Damit war die erreichte ORR unter Taletrectinib rund 20 % höher als die unter Crizotinib“, konstatierte Prof. Nagasaka. Ähnlich positive Effekte deuteten sich bei der Auswertung der Endpunkte PFS und Gesamtüberleben an. Die Kollegin fasste zusammen: „Die adjustierten Hazard Ratios zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 52 % und des Mortalitätsrisikos um 66 % für Taletrectinib gegenüber Crizotinib.“ 

Die überlegene Wirksamkeit des Inhibitors der neuen Generation musste nicht durch erhöhte Toxizität erkauft werden. Die Inzidenz von Grad-3-Nebenwirkungen fiel für Taletrectinib vs. Crizotinib mit 45 % vs. 36 % vergleichbar aus. „Diese Daten unterstreichen den therapeutischen Vorteil für Taletrectinib gegenüber Crizotinib jenseits von randomisierten, kontrollierten Head-to-Head-Studien“, resümierte die Expertin. Eine Phase-3-Studie zum direkten Vergleich der beiden Substanzen befinde sich in Arbeit.

Quelle:
Nagasaka M et al. European Lung Cancer Congress 2025; Abstract LBA2