Venetoclax-basierte Kombinationen noch immer das Maß der Dinge

EHA 2025 Dr. Claudia Schöllmann

Erkrankte mit Hochrisikofaktoren profitieren eventuell besonders von intensivierten Therapieregimen. Erkrankte mit Hochrisikofaktoren profitieren eventuell besonders von intensivierten Therapieregimen. © Om.Nom.Nom. - stock.adobe.com

Das Management der CLL umfasst chemotherapiefreie Regime. In der Erstlinie spielt Venetoclax, zusammen mit Anti-CD20-Antikörpern, BTK-Inhibitoren oder beiden, eine wichtige Rolle. Diese Kombinationen überzeugen durch ihre Langzeitwirksamkeit. 

Daran, dass chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien die frühere Standard-Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab in der Erstlinie der CLL weitgehend abgelöst haben, hatte die GAIA/CLL13-Studie einen großen Anteil. Eingeschlossen waren behandlungsnaive CLL-Erkrankte ohne TP53-Alterationen. Die zeitlich limitierten Konzepte mit den Regimen Venetoclax plus dem CD20-Antikörper Obinutuzumab (GV) sowie GV in Kombination mit Ibrutinib (GIV) verlängerten das PFS im Vergleich zur CIT, aber auch zu Venetoclax-Rituximab (RV). 

Nach fünf Jahren erstmals PFS-Benefit für GIV vs. GV

In den von Prof. Dr. ­Arnon ­Kater, Cancer Center Amsterdam, vorgestellten finalen Fünf-Jahres-Daten konnte erstmals auch ein PFS-Benefit des Triples GIV gegenüber der Dublette GV gezeigt werden – mit Fünf-Jahres-PFS-Raten von 81,3 % für GIV und 69,5 % für GV.1 Die Überlegenheit beider Regime gegenüber RV (57,4 %) und CIT (50,7 %) blieb weiterhin bestehen. 

Der PFS-Vorteil der Triple-Therapie vs. GV wurde laut Prof. ­Kater getrieben durch Patient:innen mit unmutiertem IGHV-Status, die – bei insgesamt ungünstiger Prognose in allen Studienarmen – von dem Triple überproportional profitierten. Die Fünf-Jahres-PFS-Raten für die unmutierten Erkankten betrugen 75,9 % für GIV, 59,0 % für GV, 48,3 % für RV und 33,6 % für CIT. In der Gruppe der IGVH-mutierten Personen waren es entsprechend 89,1 %, 82,9 %, 71,0 % und 75,3 %. Der Effektivitätsvorteil für GIV gegenüber den anderen Armen spiegelte sich in der messbaren Resterkrankung in Monat 15 wider. 

Triple überlegen? Nicht unbedingt!
 

Der im Langzeitverlauf ermittelte PFS-Vorteil von GIV vs. GV in GAIA/CLL13 bedeute aber nicht automatisch, dass das Triple grundsätzlich die bessere Wahl sei, betonte Prof. ­Kater. Faktoren wie Verträglichkeit und Lebensqualität müssten in die Therapieentscheidung einbezogen werden, zumal sich der PFS-Vorteil nicht in ein längeres Gesamtüberleben übertrage. So kämen schwergradige Infektionen und kardiale Nebenwirkungen unter dem Triple häufiger vor als unter den Dubletten GV oder RV, sagte der Experte. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology 2024 hatten Kolleg:innen zudem zeigen können, dass sich unter den Dubletten GV oder RV eine Verbesserung von QoL-Schlüsselparametern und funktionellen Skalen früher einstellte als unter dem Triple.

Wie effektiv Venetoclax-basierte Dubletten in der Erstlinienbehandlung der CLL sein können, belegen auch die finalen 5,5-Jahres-Daten der Phase-2-Studie CAPTIVATE, die Prof. Dr. Paolo Ghia von der Università Vita-Salute San Raffaele, Mailand, präsentierte.2 Darin war eine auf 15 Monate begrenzte Therapie mit Venetoclax in Kombination mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib (Ibr + Ven) evaluiert worden. 

Nach einem medianen Follow-up von 68,9 Monaten betrugen die Raten für PFS und OS 66 % und 97 %. Zum Ende der Behandlung erreichten jeweils 69 % der Patient:innen eine MRD-Negativität sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut. Eine besonders lange progressionsfreie Zeit erzielten Behandelte ohne Hochrisikoalterationen wie del(17p)/TP53-Mutation, mit einer 5,5-Jahres-PFS-Rate von 70 %. Doch auch Erkrankte mit diesen Risikokonstellationen profitierten, wenn auch auf deutlich niedrigerem Niveau (5,5-Jahres-PFS-Rate 36 %). 

Für Betroffene mit unmutiertem IGHV-Status wurde eine 5,5-Jahres-PFS-Rate von 55 % und für jene mit mutiertem Status von 79 % dokumentiert. Die Frage, ob unmutierte Patient:innen möglicherweise von einer dritten Behandlungskomponente noch stärker profitiert hätten, so wie es die Daten von ­GAIA/CLL13 nahelegen, kann nur vermutet, mit dem Design der CAPTIVATE-Studie aber nicht beantwortet werden. 

Quellen:

1.    Kater A für Fürstenau M et al. EHA 2025; Abstract S191

2.    Ghia P für Wierda W et al. EHA 2025; Abstract S156

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