CLL: Zanubrutinib plus Venetoclax zeitlich begrenzt einsetzbar
Für CLL/SLL könnten neue Erstlinienoptionen künftig therapeutisch relevant werden.
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Der kovalente BTK-Inhibitor Zanubrutinib wird in der Phase-3-Studie SEQUOIA in einer breiten Patient:innenpopulation mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/ kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) untersucht. Hintergrund ist, dass es bei Kombinationen mit BTK- und BCL2-Inhibitoren und fester Therapiedauer Bedenken hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit gibt – insbesondere gilt das für Personen mit Deletionen in 17p (del(17p)) und/oder TP53-Mutationen.
- In Arm A und B bekamen Erkrankte ohne del(17p) 1:1 randomisiert (open label) Zanubrutinib oder Bendamustin + Rituximab.
- In Arm C wurde eine Zanubrutinib-Monotherapie bei Personen mit del(17p) eingesetzt.
- In Arm D wurden Patient:innen mit und ohne del(17p) und/oder TP53-Mutationen eingeschlossen, die Zanubrutinib plus Venetoclax erhielten.
Alle Teilnehmenden waren nicht fit genug für eine Behandlung mit dem FCR-Schema – Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab.
PFS mit del(17p) ähnelt dem derjenigen ohne Alteration
In Arm A und B verbesserte die Zanubrutinib-Monotherapie die PFS-Raten gegenüber Bendamustin + Rituximab bei Personen ohne del(17p). Prof. Dr. Constantine Si Lun Tam, Alfred Hospital und Monash University, Melbourne, zufolge erzielte der BTK-Inhibitor auch in der Gruppe der Patient:innen mit del(17p) hohe Ansprechraten.1 Er präsentierte nun das Fünf-Jahres-Follow-up des Arms C. Es handele sich mit 110 Teilnehmenden dabei um die größte prospektive Kohorte, in der therapienaive Erkrankte mit CLL/SLL und del(17p) einheitlich behandelt wurden.
Die geschätzte PFS-Rate nach 60 Monaten betrug 72,2 %. Dies ähnelte den Werten, die zuvor bei Erkrankten ohne del(17p) beobachtet wurden, so der Referent. Die Daten stützen seiner Ansicht nach die robuste Wirksamkeit über alle CLL/SLL-Patient:innen hinweg und unterstreichen „die Fähigkeit der Substanz, das del(17p)-Risiko zu neutralisieren“. Der IGHV-Status beeinflusste die Ergebnisse nicht. Nach fünf Jahren waren noch 85,1 % am Leben, das mediane OS wurde bisher nicht erreicht. Neue Sicherheitssignale gab es nicht.
Eine neue Substanz fürs Rezidiv?
Auch in der rezidivierten Situation der CLL/SLL gibt es Fortschritte. Prof. Dr. Dr. Jianyong Li, Jiangsu Province Hospital, Nanjing, präsentierte gepoolte Daten der laufenden Phase-1/2-Studien TAI-SHAN5 und TAI-SHAN8, in der eine neue Substanz, DZD8586, geprüft wurde. Dabei handelt es sich um einen dualen LYN/BTK-Inhibitor, der sowohl BTK-abhängige als auch -unabhängige BCR-Signalwege blockiert. DZD8586 hemmt zudem Resistenzmutationen gegen Degrader und erwies sich gegenüber anderen Mitgliedern der TEC-Proteinkinasefamilie als selektiv.
Die Teilnehmenden litten an einer rezidivierten/refraktären (r/r) CLL/SLL (TAI-SHAN8) oder an einem r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (TAI-SHAN5). Sie hatten mindestens eine vorangegangene Therapielinie erhalten, kovalente/nicht-kovalente BTK-Inhibitoren, BTK-Degrader oder BCL2-Inhibitoren waren dabei erlaubt. In TAI-SHAN8 wurde die Substanz in einer Dosierung von 25–75 mg täglich eingesetzt, in TAI-SHAN5 erhielten die Patient:innen zwischen 50 mg und 100 mg.
Bei 94,1 % der Erkrankten mit CLL/SLL schrumpfte der Tumor; die Ansprechraten betrugen 84,2 % und 68,8 % mit der 50-mg- bzw. 75-mg-Dosierung. In der Gruppe, die täglich 50 mg bekam, war das Ansprechen unabhängig von einer vorangegangenen BTK-Inhibitor-Therapie (82,4 %). Gleiches galt für Vorbehandlungen mit BCL2-Hemmern (83,3 %) und BTK-Degradern (50 %). Eine Response wurde auch bei Patient:innen mit BTK-abhängigen und -unabhängigen Mutationen beobachtet. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren noch 78,9 % unter Therapie mit DZD8586.
Quelle:
Li J et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 7010
Zeitliche Begrenzung nach stringenten Kriterien
Wie Prof. Dr. Mazyar Shadman, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, berichtete, erhielten die Teilnehmenden des Arms D zweimal täglich 160 mg Zanubrutinib für mindestens 27 Zyklen.2 Ab Zyklus 4 kam Venetoclax mit einer einschleichenden Dosierung hinzu, bis 400 mg täglich erreicht wurden. Die Behandelnden gaben Zanubrutinib weiter bis zum Progress, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder bis die Kriterien für einen Therapiestopp erreicht waren. Diese definierten die Verantwortlichen als:
- CR/CRi und
- nicht messbare MRD (< 1 x 10-4) in zwei aufeinanderfolgenden Tests im peripheren Blut, die mindestens zwölf Wochen auseinander lagen und
- nicht messbare MRD in zwei aufeinanderfolgenden Tests im Knochenmark, die mindestens zwölf Wochen auseinander lagen.
Auch Venetoclax konnte nach diesen Kriterien vorzeitig beendet werden – zum Zeitpunkt der Datenanalyse hatten alle Teilnehmenden den BCL2-Inhibitor abgesetzt. Das mediane Follow-up in der Kohorte betrug 31,2 Monate.
Die ORR belief sich auf 97,4 % in der Gesamtpopulation und 98,5 % bzw. 95,7 % bei denjenigen mit und ohne del(17p)/TP53-Mutationen. Eine CR/CRi erzielten 48,3 %, 47 % und 48,9 %. Das progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren erreichte 92 %, 94 % und 89 %.
Mit Zanubrutinib als Backbone biete sich das Potenzial, eine orale und zeitlich begrenzte Behandlung bei therapienaiven Patient:innen mit CLL/SLL einzusetzen, schlussfolgerte Prof. Shadman. Dabei spiele es für die Wirksamkeit offenbar keine Rolle, ob eine del(17p) und/oder eine TP53-Mutation vorliegt.
Quellen:
1. Tam CSL et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 7011
2. Shadman M et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 7009
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Für CLL/SLL könnten neue Erstlinienoptionen künftig therapeutisch relevant werden.
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