Etwa 5 % aller Patienten mit einem NSCLC haben einen ALK-positiven Tumor – eine Subentität, die Privatdozent Dr. Niels Reinmuth von den Asklepios Fachkliniken in München-Gauting als eine der am besten therapierbaren Subgruppen qualifizierte. Sie treten v.a. auf bei:

• Personen mit nicht-plattenepithelialer Histologie
• Nie- oder Wenigrauchern
• jüngeren Patienten
• weiblichen Patienten
• Patienten ohne EGFR- oder KRAS-Mutation

Mittlerweile sind verschiedene ALK-Varianten bekannt, die mit der Entwicklung unterschiedlicher ALK-Resistenzmutationen und einem divergierenden Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) assoziiert sind. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit von ALK-TKI wird es daher laut dem Experten immer wichtiger, diese ALK-Varianten genau zu charakterisieren, um die optimale Therapie auszuwählen.

Bereits präklinische Daten waren überzeugend

Nach dem Erstgenerations-TKI Crizotinib wurden auch Substanzen der zweiten Generation wie Brigatinib entwickelt. Dieser kann Resistenzmechanismen gegenüber Erst- und Zweitgenerations-TKI durchbrechen und in vitro alle getesteten ALK-Resistenzmutationen inhibieren, so Dr. Reinmuth: „Bereits präklinisch handelt es sich also um eine vielversprechende Substanz.“ Progressionsrisiko halbiert sich unter Brigatinib Positive Daten zu Brigatinib liegen jetzt auch aus der Phase-III-Studie ALTA-1L vor, in der der TKI als Erstlinientherapie bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten mit ALK-positivem NSCLC der Stadien IIIB/IV mit der Erstgenerations-Substanz Crizotinib verglichen wurde. Beim primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), erwies sich Brigatinib mit einer Halbierung des Progressionsrisikos als zweifelsfrei überlegen: Mit Crizotinib behandelte Patienten lebten median 9,2 Monate ohne Progress; im Brigatinib-Arm ist der PFS-Median hingegen noch nicht erreicht (HR 0,49; p = 0,0007). Die Aktivität gegenüber ZNS-Metastasen war ebenfalls überzeugend: Auch beim intrakraniellen PFS war der Median unter Brigatinib noch nicht erreicht; im Vergleichsarm liegt er bei 5,6 Monaten (HR 0,27; p < 0,0001). „Die intrakranielle Ansprechrate von 78 % ist extrem beeindruckend“, urteilte Dr. Reinmuth (vs. 29 %).

Zudem wurde Brigatinib gut vertragen. So treten von Crizotinib bekannte Nebenwirkungen wie Sehstörungen oder periphere Ödeme deutlich seltener auf. Einige Laborwertveränderungen wie Erhöhung der Lipase-Spiegel und Hypertonie sind dagegen häufiger. Insgesamt seien höhergradige Nebenwirkungen gut beherrschbar. „Bei der langen Therapiedauer von mehr als zwei Jahren sollte man aber unbedingt darauf achten“, riet Dr. Reinmuth.

Quelle: Symposium „Die Behandlung des ALK+ NSCLC: Wer A sagt, muss auch B sagen“ anlässlich der DGHO-Jahrestagung 2018; Veranstalter: Takeda