Ein Medikament – aktiv bei vielen Tumorentitäten

Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) haben im gesunden Organismus nur eine sehr limitierte Funktion. Sie sind beispielsweise für die Gleichgewichtskontrolle zuständig. Bei Fusion der TRK-Gene mit anderen Genen entstehen allerdings aktivierte TRK-Fusionsproteine, die ein unreguliertes Zellwachstum induzieren, erläuterte Dr. David ­Hyman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York.

TRK-Fusionen bilden sich früh in der Kanzerogenese

TRK-Fusionen bilden sich bereits früh im Rahmen der Kanzerogenese und bleiben während des weiteren Tumorwachstums und der Metastasierung erhalten. Sie wurden erstmals 1982 bei Kolonkarzinomen entdeckt. Ein systematischer Nachweis dieser Anomalie in Tumoren ist aber erst dank neuer Techniken, insbesondere des Next-Generation Sequencing, möglich. Bislang wurden mehr als 50 verschiedene Gene identifiziert, die mit den TRK-Genen 1, 2 oder 3 fusionieren können.

Diese Fusionen finden sich laut Dr. Hyman in zahlreichen Tumoren: In häufigen Malignomen wie Lungen- oder Dickdarmkrebs sind sie eher rar, in seltenen Tumoren wie dem kindlichen Fibrosarkom oder kongenitalen Nephromen dagegen häufig. Man schätzt, dass bis zu 5000 Krebspatienten in den USA pro Jahr TRK-Fusionen besitzen.

Larotrectinib ist bislang der einzige selektive pan-TRK-Inhibitor, der klinisch geprüft wird. Aktuelle Ergebnisse stammen aus drei Studien der Phase 1 und 2 bei insgesamt 55 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit 17 verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren und TRK-Fusionen – darunter Spindelzellsarkome, Brust-, Pankreas-, Speicheldrüsen- und Schilddrüsenkrebs. Auf die Substanz sprachen 38 der ersten 50 Patienten (76 %) mit einer bestätigten Remission an, davon einer mit einer kompletten Remission. Bei einem weiteren Patienten wurde zumindest eine Stabilisierung erreicht; für eine Response-Evaluierung ist es hier wegen der kurzen Therapiedauer noch zu früh.

Auch sind die dokumentierten Remissionen lang anhaltend: 93 % der Responder und 75 % aller Studienteilnehmer werden weiterhin behandelt. Bei zwei Patienten wurden so tiefe Remissionen erreicht, dass sie in kurativer Intention operiert werden konnten. Prinzipiell sprachen alle untersuchten Tumortypen gut auf Larotrectinib an. Remissionen traten bereits nach median 1,8-monatiger Therapie ein. „Viele Patienten berichteten über eine dramatische Besserung ihrer Symptome innerhalb weniger Tage nach Therapiebeginn“, betonte Dr. Hyman.

Zudem wurde der TRK-Inhibitor gut vertragen: Therapieabbrüche gab es nicht; in 13 % der Fälle war eine Dosismodifikation erforderlich. Häufigste Nebenwirkungen waren leichte Fatigue und Schwindel. Letzterer ist durch die Rolle der normalen TRK-Proteine bei der Stabilisierung des Gleichgewichts zu erklären.

Quelle: Kongressbericht, ASCO-Jahrestagung 2017; Hyman DM et al. J Clin Oncol 2017; 35 (suppl): Abstr. LBA2501