Sichelzellanämie

Definition

Unter dem Begriff Sichelzellanämie oder Sichelzellkrankheit fasst man alle Hämoglobinopathien zusammen, die durch Hämoglobin S (HbS) verursacht werden. Ein Aminosäureaustausch in Position 6 der Beta-Globin-Kette führt dazu, dass das Hämoglobin insbesondere bei Sauerstoffmangel dazu neigt, Aggregate zu bilden. Unter dem Mikroskop wirken die roten Blutkörperchen dann sichelförmig verkrümmt, was der Erkrankung ihren Namen gab. Das reduziert die Elastizität der Erythrozyten stark, sodass diese beispielsweise Kapillaren nicht mehr durchqueren können und leicht zerstört werden. Die Folgen sind Gefäßverschlüsse (vasookklusive Krisen) sowie eine chronische Hämolyse, die in einer Anämie münden kann.

Bei symptomatisch Erkrankten macht das veränderte Hämoglobin mehr als 50 % der Gesamtmenge aus. Die Sichelzellkrankheit wird rezessiv vererbt: Heterozygote HbS-Träger:innen mit funktionalem zweiten Allel sind in der Regel symptomfrei.

Je nachdem, ob weitere Mutationen im Beta-Globin vorliegen, unterscheidet man verschiedene Subformen der Erkrankung. Häufig tritt die homozygote Version (HbSS) auf, sowie eine Compound-Heterozygotie mit Beta-Thalassämie und die Variante HbSC. Seltenere Kombinationen sind HbSD, HbSOArab, HbSLepore und HbSE. Hinzu kommt, dass circa 30 % der Personen aus Regionen südlich der Sahara zusätzlich heterozygot oder homozygot eine Alpha+-Thalassämie aufweisen. In Zentralafrika betrifft außerdem ein G6PD-Mangel ca. 17 % der Männer.

2017 lebten in Deutschland etwa 3000 Menschen mit einer Form der Sichelzellkrankheit. Viele dieser Erkrankten haben Wurzeln im östlichen Mittelmeerraum, Nahen Osten, Indien, Zentral- und Westafrika oder auf dem amerikanischen Kontinent. Die Prävalenz der Mutation ist in Weltregionen besonders hoch, die stark von Malaria betroffen sind.

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Symptomatik

Bei Kindern kommt es neben der chronischen Hämolyse zu verschiedenen akuten Komplikationen. Dazu zählen rezidivierende Schmerzkrisen, akutes Thoraxsyndrom, Milzsequestration und Sepsis oder Meningitis durch Pneumokokken. Außerdem können aplastische Krisen bei einer Parvovirus B19-Infektion, ZNS-Infarkte und Mesenterialinfarkte mit paralytischem Ileus auftreten (Girdle-Syndrom).

Bei Erwachsenen entstehen zusätzlich zunehmend chronische Organschäden, beispielsweise

  • chronische Glomerulonephritis/-sklerose und Nierenversagen
  • chronische pulmonale Insuffizienz mit pulmonaler Hypertonie
  • aseptische Knochennekrosen (Hüftkopf, Humeruskopf)
  • Osteopenie/ Osteoporose
  • Deckplatten-Einbrüche der Wirbelkörper
  • proliferative Retinopathie (insbesondere bei HbSC)
  • Hörverlust (HbSC)
  • Ulzera am Unterschenkel
  • Thromboembolien
  • stumme ZNS-Infarkte, evtl. neuropsychiatrische Auffälligkeiten
  • Knochenmarkinsuffizienz nach ausgedehnten Marknekrosen
  • Myokardfibrose
  • evtl. Eisenüberladung und endokrine Ausfälle (chronische Transfusionen ohne Chelattherapie)

Heterozygote HbS-Träger:innen weisen für gewöhnlich weder Auffälligkeiten im Blutbild noch Symptome auf. Ausnahmen sind:

  • bis zu 4 % entwickeln im Laufe des Lebens eine schmerzlose Hämaturie
  • bei starker Anstrengung oder Dehydratation in großer Höhe können schmerzhafte Milzinfarkte auftreten
  • erhöhtes Risiko für ein renales medulläres Karzinom
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Untersuchung

Bei Herkunft aus Risikoregionen sollte im Falle folgender Symptome eine Hb-Analyse erfolgen:

  • rezidivierende Schmerzen im Skelettsystem
  • hämolytische Anämie unbekannter Ursache (mikrozytär oder normozytär)
  • Schocksymptomatik und ausgeprägte Splenomegalie
  • Aseptische Nekrosen von Hüft- oder Humeruskopf
  • ZNS-Blutung, Infarkt

Initialdiagnostik

Initial sollten Ärzt:innen ein mikroskopisches Differenzialblutbild erstellen und Erythrozytenindizes sowie Retikulozyten bestimmen. Hinzu kommen eine Hämoglobinanalyse in einem dafür ausgewiesenen Labor und ein Hb-Löslichkeitstest, um HbS gegenüber anderen pathologischen Varianten abzugrenzen.

Molekulargenetische Untersuchungen sind immer dann indiziert, wenn in den letzten Monaten eine Bluttransfusion erfolgte oder Verdacht auf eine zusätzliche Beta- oder Alpha-Thalassämie besteht (Mikrozytose/ Hypochromie ohne Eisenmangel). Außerdem kann nur so eine Pränataldiagnostik erfolgen.

Auch Familienangehörige von Betroffenen sollte auf die Erkrankung hin untersucht werden.

Verlaufskontrollen

Patient:innen sollten regelmäßig untersucht werden. Dazu zählt:

Alle drei Monate:

  • unter stabiler Therapie mit Hydroxycarbamid: Differenzialblutbild inklusive Retikulozyten zum Ausschluss einer Myelosuppression

Halbjährlich:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Blutbild mit Retikulozyten, Kreatinin, Harnstoff, Leberwerte
  • Urinstatus
  • wenn Stäbchentest Protein nachweist: Eiweiß/Kreatinin-Quotient im Spontanurin
  • Blutdruck, Sauerstoffsättigung

Jährlich:

  • Ultraschall des Abdomens
  • MRT bei Hüftbeschwerden (auch bei chronischen oder rezidivierenden Schmerzen in Knien, Leiste, Gesäß)
  • EKG
  • Doppler-Echokardiographie (pulmonale Hypertonie, diastolische Dysfunktion?)
  • wenn Doppler-Echo pathologisch: Rechtsherz-Katheteruntersuchung
  • Retina-Untersuchung auf proliferative Retinopathie
  • Vitamin-D-Spiegel
  • Angebot einer Therapie mit Hydroxycarbamid (wenn noch nicht begonnen) für Patient:innen mit Risikovarianten
  • Untersuchungen bei biochemisch nachgewiesener Eisenüberladung
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Differenzialdiagnostik

Bei normaler Zusammensetzung der Hämoglobine gilt eine Sichelzellkrankheit als ausgeschlossen. Zu den möglichen Differenzialdiagnosen zählen andere Erkrankungen, die Hämolyse oder rezidivierende Gefäßverschlüsse verursachen.

Liegt der HbS-Anteil von Merkmalsträger:innen unter 35 %, lässt sich zusätzlich ein Eisenmangel oder eine Alpha-Thalassämie annehmen.

Eine Mikrozytose/ Hypochromie ohne Eisenmangel sollte den Verdacht wecken, dass neben der Sichelzellerkrankung eine Alpha- oder Beta-Thalassämie vorliegt.

Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie

Hydroxycarbamid steigert die Synthese von fetalem Hämoglobin (HbF) und wirkt sich auch darüber hinaus günstig auf die Eigenschaften von Erythrozyten und Gefäßen aus. Dadurch kann der Wirkstoff bei den meisten Behandelten Schmerzkrisen und Fälle eines akuten Thoraxsyndroms reduzieren. Darüber hinaus gibt es einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion. Viele Leitlinien empfehlen die Substanz bei Risikokonstellationen (HbSS, HbS-Betao-Thalassämie, HbSD und HbSOArab) mittlerweile ab dem neunten Lebensmonat.

Sichelzellpatient:innen können außerdem Blutprodukte erhalten, einerseits, um einer Anämie entgegenzuwirken, andererseits, um den Anteil von Sichelzellhämoglobin im Blut zu reduzieren.

Vor der ersten Transfusion sollten die Blutgruppeneigenschaften detailliert bestimmt werden (ABO, RhD, Rhesus-Mosaik, K,k, Kp(a), Kp(b), Fy(a),Fy(b), Jk(a), Jk(b), M, N, S, s, Lu(a), Lu(b), Le(a), Le(b)), um einer Allo-Immunisierung zu vermeiden und kompatible Erythrozytenkonzentrate auszuwählen.

Mögliche Indikationen sind.

  • symptomatische Anämie (Sequestration von Milz/Leber, aplastische Krise nach Parvovirus B19, Schmerzkrise mit Anämie)
  • akuter Apoplex (ischämisch oder hämorrhagisch)
  • akutes Thoraxsyndrom (ATS)
  • Multiorganversagen
  • schwere Sepsis
  • Girdle-Syndrom
  • akute oder wiederholte intrahepatische Cholestase
  • primäre und sekundäre Schlaganfallprophylaxe
  • wiederholte ATS oder Schmerzkrisen trotz oder bei Unverträglichkeit von Hydroxycarbamid
  • intraktable Beinulzera
  • progrediente Schäden an Niere, Lunge und/oder Herz
  • komplikationsreiche Schwangerschaft

Je nach Situation bevorzugen die Mediziner:innen eine einfache Transfusion oder eine Austausch-Transfusion, bei der nach und nach größere Mengen Blut entnommen und durch gesundes Spenderpräparat ersetzt werden.

Invasive und Interventionelle Therapie

Eine Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Familienspender bietet eine Heilungschance. Allerdings findet sich ein solcher nur in weniger als 20 % der Fälle.

Weitere Ansätze sind in Entwicklung, darunter monoklonale Antikörper und Gentherapien. 2023 ließen Gremien in den USA und Großbritannien eine CRISPR/Cas9-basierte Behandlung zu, die die Expression des fetalen Hämoglobins reaktiviert.

Prognose

In Ländern, die ein Neugeborenenscreening durchführen, erreichen heute 85-90 % erkrankter Kinder das Erwachsenenalter. Die Lebenserwartung ist jedoch in unterschiedlichem Maße reduziert. Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung bei bestimmten Genotypen schwerer (HbSS, HbS-Betao-Thalassämie, HbSD, HbSOArab). Auch eine komorbide Alpha-Thalassämie oder ein G6PD-Mangel wirken sich auf die Prognose aus. Erkrankte mit hohen HbF-Spiegeln scheinen wiederum ein geringeres Komplikationsrisiko aufzuweisen.

Personen mit dem HbSC-Subtyp haben seltener ZNS-Infarkte, ein akutes Thoraxsyndrom oder Nierenerkrankungen und somit eine höhere Lebenserwartung. Allerdings entwickeln 70 % von ihnen eine proliferative Retinopathie, und Hörstürze können das Gehör beeinträchtigen. Auch chronische Schmerzen treten häufig auf.

Leben mit der Krankheit

Erkrankte können an Schul- und Berufsleben teilhaben, sollten aber Tätigkeiten meiden, die große körperliche Belastungen beinhalten. Überanstrengung und Kälte können Schmerzkrisen auslösen.

Aufgrund einer eingeschränkten Konzentrationsfähigkeit der Niere ist der Flüssigkeitsbedarf erhöht und liegt bei etwa 2,5 l/m2. Hinsichtlich der Ernährung empfehlen Fachleute keine spezifische Diät, allerdings sollte Übergewicht als orthopädischer Belastungsfaktor vermieden werden.

Vor einer Familiengründung sollte der Partner/ die Partnerin sich ebenfalls auf Hämoglobin-Anomalien testen lassen (HbS, HbD, HbOArab, Beta-Thalassämie). Dies ermöglicht eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine Pränataldiagnostik.

Betroffene sollten alle von der STIKO empfohlenen Impfungen erhalten. Zusätzlich ist eine jährliche Grippeschutzimpfung angebracht, um Sekundärinfektionen mit Pneumokokken vorzubeugen.

Patient:innen sollten einen entsprechenden Notfallausweis mit sich führen.

Folgeerkrankung

Eine unkontrollierte Sichelzellerkrankung kann langfristig zahlreiche Organe schädigen, darunter Nieren, Herz, Lunge und Knochen. Insbesondere bei HbSC leiden oft auch Gehör (Tinnitus) und/oder das Augenlicht (Retinopathie). Geschätzt 40 % der Erwachsenen leben mit chronischen Schmerzen.

Quellen

Onkopedia-Leitlinie „Sichelzellkrankheiten“; Stand März 2021

Orphanet Krankheitsbild 232

Artikel in der Pharmazeutischen Zeitung vom 15.12.2023

Artikel in der deutschen Apothekerzeitung vom 1.11.2023

Notfallmanagement

Schmerzkrisen

Schmerzkrisen resultieren aus Gefäßverschlüssen im Knochenmark. Sie verantworten 90 % der Klinikaufnahmen von Sichelzellpatient:innen, werden aber zumeist im heimischen Umfeld behandelt.

Im Wesentlichen folgt die Schmerzbehandlung dem Drei-Stufen-Schema der WHO. Dabei sollte die Therapie frühestmöglich beginnen und akute Schmerzen niemals mit Retard-Präparaten adressiert werden. Bei hohen Hämoglobin-Werten (Hb > 10 g/dl) lässt sich durch einen Aderlass die Viskosität des Blutes senken. Wenn alle Möglichkeiten der Analgesie nicht ausreichen, kann eine partielle Austauschtransfusion helfen.

Eine CRP-Erhöhung ist in diesem Zusammenhang zu erwarten und ohne Fieber keine Indikation für Antibiotika.

Akutes Thoraxsyndrom (ATS)

Ein akutes Thoraxsyndrom ist die häufigste Todesursache von Sichelzellpatient:innen. Diese lebensbedrohliche Komplikation kann im Rahmen von Infekten (v.a.Viren, Mykobakterien) oder Schmerzkrisen auftreten. Vermutlich liegt eine Hypoventilation oder Überwässerung zugrunde.

Ein ATS äußert sich durch Thoraxschmerzen (meist beidseitig), Fieber, Tachypnoe, Hypoxie und Husten. Im Röntgenbild lässt sich eine neu aufgetretene Verschattung der Lunge erkennen.

Für die Behandlung ist folgendes wichtig:

  • oben benannte Symptome immer abklären
  • Betroffene frühzeitig auf eine Intensivstation verlegen
  • Sauerstoffgabe, Kontrolle des O2-Wertes alle 4-6 Stunden
  • Flüssigkeitsrestriktion (max. 1,5 l/m2)
  • tägliche Bestimmung von Kreatinin und Leberwerten
  • Bei Infekt Amoxicillin/Clavulansäure oder Cephalosporin + Makrolid
  • Je nach Hämoglobinwerten einfache Transfusion oder Austauschtransfusion
  • nach überstandener Krise: Hydroxycarbamid-Therapie einleiten

Milzsequestration

Hierbei staut sich ein Großteil der Erythrozyten in der Milz an. Bei HbSS geschieht dies in der Regel bis zum 6.-8. Lebensjahr, bei milderen Formen kann es noch im Erwachsenenalter vorkommen. Folge sind Milzvergrößerung und Anämie bis hin zum Schock. Abdominelle Schmerzen können auftreten, müssen es aber nicht.

Meist ist eine Transfusion erforderlich, zunächst mit der Hälfte des zu erwartenden Volumens. Eine Entfernung der Milz sollten Ärzt:innen erst durchführen, wenn der/ die Erkrankte stabil ist.

Intrahepatische Cholestase

Eine intrahepatische Cholestase, auch Hyperbilirubin-Syndrom genannt, kommt vor allem bei homozygoten Personen mit dem HbSS-Genotyp vor. Dabei steigen die Bilirubin-Werte stark an, begleitet von Krankheitsgefühl, akuter Niereninsuffizienz und Gerinnungsstörungen. Eine frühzeitige Austauschtransfusion ist obligat. Bei Kindern kann sich der Verlauf hingegen deutlich milder gestalten.

Cholezystolithiarsis

Etwa 70 % der erwachsenen Erkrankten entwickeln Gallensteine, besonders bei komorbider Betao-Thalassämie.

Neurologische Ereignisse

Neurologische Komplikationen sind sowohl von hämorrhagischer als auch von ischämischer Natur. In der dritten Lebensdekade überwiegen zerebrale Blutungen, die mit einer schlechten Prognose einhergehen. Etwa ein Zehntel der Sichelzellpatient:innen weist Aneurysmen auf, häufig in atypischer Lokalisation. Ab der vierten Dekade treten andererseits Infarkte auf, die sich zur Hälfte auf Veränderungen der großen Zerebralarterien zurückführen lassen. So oder so tragen Erkrankte mit den Genotypen HbSS sowie HbS-Betao-Thalassämie das höchste Risiko.

Bei akuten zerebralen Ereignissen müssen Mediziner:innen den HbS-Anteil schnellstmöglich durch partielle Austauschtransfusionen auf unter 30 % senken. Nach einem Infarkt sollte ein Transfusionsprogramm lebenslang fortgesetzt werden.

Priapismus

40-50 % der erwachsenen Männer mit Sichelzellerkrankung leiden unter unprovozierten, anhaltenden Erektionen (Priapismus). Dabei muss man kurze, intermittierende Episoden von langanhaltenden unterscheiden, die die Potenz dauerhaft schädigen können (> 3 Stunden). Als mögliche Auslöser kommen nächtliche Hypoxien, Nikotin, Alkohol, Cannabis, Asthma, aber auch eine erhöhte Viskosität des Blutes infrage.

Leichte Episoden klingen oftmals durch supportive Maßnahmen ab: Entleerung der Blase, Flexion und Extension der Beine, Flüssigkeitszufuhr, Wärme, Analgetika. Als medikamentöse Option kann ein alpha-adrenerger Agonist (z.B. Etilefrin) gegeben werden.

Anhaltende Erektionen erfordern möglicherweise die Injektion von Medikamenten in das betroffene Glied und eine Drainage der Schwellkörper.

Sepsis

Da alle Patient:innen früher oder später ein funktionelles Versagen der Milz entwickeln, sind sie besonders anfällig für eine Pneumokokken-Sepsis sowie gram-negative Erreger. Bei unklarem Fieber sollten Ärzt:innen stets eine Sepsis ausschließen und stationär antibiotisch behandeln. Dabei sollten sie Amoxicillin oder Cephalosporine bevorzugen, Ceftriaxon jedoch vermeiden. Bei fulminantem Verlauf ist eine partielle Austauschtransfusion angebracht.

Parvovirus B19-Infektion

Eine Infektion mit Parvovirus B19 sowie anderen, selteneren Erythroviren kann bei Sichelzellpatient:innen zu einer aplastischen Krise führen. Häufig besteht Transfusionsbedarf.

Leitlinien

Onkopedia-Leitlinie „Sichelzellkrankheiten“; Stand März 2021

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