In hepatozellulären Karzinomen, die gegen Sorafenib resistent sind, könnte die Kombination mit einer Fastendiät eine nutzbare metabolische Anfälligkeit hervorrufen. Denn ein nicht kanonisches Wirkprinzip des Inhibitors kommt auch in resistenten Zellen zum Tragen: Er hemmt die mitochondriale Zellatmung. Dadurch entsteht eine metabolische Abhängigkeit von der Glykolyse als Energielieferant.

An Zellkulturen, patientenabgeleiteten Organoiden und orthotopen Maus-Xenograft-Modellen untersuchten Wissenschaftler um Dr. ­Jelena ­Krstic von der Medizinischen Universität Graz, inwiefern eine Glukosereduktion bzw. Fasten plus Sorafenib eine entsprechende synthetische Letalität erzeugt.

Intakter p53-Signalweg für Effekt notwendig

Tatsächlich verbesserte die Diät die Wirksamkeit von Sorafenib und sensitivierte resistente HCC-Zellen. Mechanistisch lagen dem eine Glukosereduktion und ein verringertes AKT/mTOR Signaling zugrunde. Voraussetzung war ein intakter p53-Signalweg, der Glukosetransporter und proapoptotische Gene reguliert. Das trifft bei ca. zwei Dritteln der Patienten zu.

Quellen:
Pressemitteilung der Medizinischen Universität Graz
Krstic J et al. Sci Adv 2022; 8: eabh2635; DOI: 10.1126/sciadv.abh2635.