Hepatitis B

Definition

Erreger der Hepatitis B ist das Hepatitis-B-Virus (HBV) – ein kleines, umhülltes DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviridae gehört.

Die Virushülle besteht aus dem lipidhaltigen Hepatitis-B-Oberflächenantigen HBsAg (Hepatitis B surface antigen), das für den serologischen Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion von Bedeutung ist. Die Hülle umschließt das Viruskapsid, das aus dem Core-Antigen (HBcAg) aufgebaut ist. Im Serum von Patienten findet man bei besonders hochreplikativ Infizierten meistens eine lösliche Form des HBc-Antigens, das von infizierten Leberzellen sezerniert wird. Dieses immunmodulatorische Protein wird als HBe-Antigen (HBeAg) bezeichnet.

Die Hepatitis B gilt als einer der häufigsten Infektionskrankheiten. Weltweit haben nach Angaben der WHO etwa 2 Milliarden Menschen eine HBV-Infektion durchgemacht oder durchlaufen aktuell eine Infektion – ca. 3% der Weltbevölkerung (ca. 240 Millionen) sind chronisch mit HBV infiziert. Am höchsten ist die Prävalenz von HBV in Sub-Sahara-Afrika und Ostasien (5-10% der Erwachsenen chronisch infiziert). Im Mittleren Osten und auf dem Indischen Subkontinent sind ca. 2 - 5% der Allgemeinbevölkerung betroffen – in Westeuropa und Nordamerika nur etwa 1 %.

Obwohl seit 1980 ein hoch wirksamer Impfstoff zur Verfügung steht, ist die Zahl der Neuinfizierten immer noch hoch, wobei in letzter Zeit ein Trend zum Rückgang zu verzeichnen ist. Das Reservoir für Hepatitis-B-Viren bilden chronisch HBV-infizierte Personen (HBsAg-Positive), aber auch neu infizierte Personen insbesondere in den Wochen vor Erkrankungsbeginn.. Vor allem symptomarm oder symptomlos chronisch Infizierte mit hoher Virämie stellen eine Infektionsquelle dar .

HBV erreicht im Blut hohe Konzentrationen. In der Frühphase der Infektion (und bei HBeAg-positiven HBV-Trägern) ist fast jedes Viruspartikel infektiös, in der Spätphase und bei HBeAg-negativen Trägern dagegen meist nur jedes 100ste bis 1.000ste Viruspartikel. Daher kann das Virus in der Frühphase und bei HBeAg-positiven Trägern bereits durch kleinste Mengen Blut übertragen werden – z.B. bei geringfügigen Verletzungen der Haut oder Schleimhaut. Auch in Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma, Vaginalsekret, Menstrualblut und Kolostrum ist HBV enthalten, wenn auch in wesentlich geringeren Konzentrationen.

Übertragungswege:

  • hoher Anteil von sexuellen Übertragungen (vor allem bei Sexualkontakten in Ländern mit hoher Prävalenz)
  • Übertragung durch Blut- und Blutprodukte (heute aufgrund der Testung selten)
  • berufsbedingt bei Gesundheitspersonal (z.B. Nadelstichverletzungen)
  • Gebrauch von injizierbaren Drogen (vor allem bei Spritzen- und Kanülentausch)
  • nicht sachgemäßes, unhygienisches Vorgehen beim Tätowieren, Piercen oder Ohrlochstechen
  • Infektion Neugeborener von HBsAg-positiven Müttern (perinatale Infektion)

Inkubationszeit:  

  • 45 bis 180 Tage (im Durchschnitt etwa 60 bis 120 Tage)
  • HBeAg-negative Varianten haben meist eine kürzere Inkubationszeit von einigen Wochen.

Bei kleinen Kindern und Immundefizienten kann die akute Symptomatik trotz persistierender HBV-Infektion jahrzehntelang ganz ausbleiben. Die meisten akuten Hepatitis-B-Erkrankungen bei Erwachsenen (> 90 %) heilen vollständig aus und führen zu einer lebenslangen Immunität (HBsAg negativ, Anti-HBc- und meist auch Anti-HBs positiv). Das Genom des HBV verbleibt jedoch meist lebenslang in einem kleinen Anteil der Hepatozyten erhalten (eventuell auch in anderen Zelltypen).

Von einer chronischen Infektion spricht man, wenn HBsAg im Serum länger als 6 Monate nachweisbar bleibt. Bis zu 10% der HBV-infizierten Erwachsenen entwickeln einen chronischen Verlauf, bei perinataler Infektion verläuft die Infektion in ca. 90% chronisch. Auch Kleinkinder (bis zum Alter von 3 Jahren) und immunkompromittierte Personen entwickeln in 30 – 90% eine chronische HBV-Infektion.

Eine Ansteckungsfähigkeit besteht unabhängig von den Symptomen der Krankheit prinzipiell solange HBV-DNA, HBsAg oder HBeAg als Marker der Virusvermehrung nachweisbar sind. Von chronisch infizierten HBV-Trägern mit hoher Viruskonzentration kann somit jahrzehntelang eine Ansteckungsgefahr ausgehen. Eine hohe Infektiosität besteht in der Regel bereits auch schon einige Wochen vor Krankheitsausbruch.

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Symptomatik

Die HBV-Infektion kann sehr unterschiedlich verlaufen, da die Krankheitssymptome vorwiegend durch die Immunabwehr des Infizierten und nicht durch das Virus selbst hervorgerufen werden. Bei fehlender oder schwacher Immunabwehr vermehrt sich zwar das Virus sehr stark, es kommt jedoch kaum zu den klinischen Symptomen einer Hepatitis.

Die HBV-Infektion führt bei Erwachsenen bei ca. einem Drittel der Infizierten zum klinischen Bild einer akuten ikterischen Hepatitis. Bei einem weiteren Drittel findet man anikterisch verlaufende Erkrankungen und bei einem weiteren Drittel verläuft die Infektion asymptomatisch und ist nur serologisch nachzuweisen. Bei circa 0,5 – 1% aller Infektionen kommt es zu fulminanten Verläufen mit der Entwicklung eines akuten Leberversagens.

Akute Hepatitis B

  • Prodromalstadium mit unspezifischen Symptomen wie Appetitlosigkeit, Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Fieber
  • 3-10 Tage danach Beginn der ikterischen Phase (dunkle Verfärbung des Urins, Ikterus von Skleren und Haut)
  • Höhepunkt des Ikterus nach 1 bis 2 Wochen, dann Abblassung innerhalb von 2 bis 4 Wochen
  • bei Kindern evtl. papulöse Akrodermatitis (Gianotti-Crosti-Syndrom).

Chronische Hepatitis B

Infolge einer chronischen Hepatitis B kann eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom entstehen.

  • Bei HBeAg-Positiven wird das Risiko einer Leberzirrhose auf 8 – 10%, bei HBeAg-Negativen auf 2 – 5,5% pro Jahr geschätzt.
  • Besteht eine Zirrhose, so beträgt das Risiko eines Leberzellkarzinoms 2 – 7% pro Jahr (ohne zugrundeliegende Zirrhose nur 0,1 – 0,6% pro Jahr)
  • Bei hochvirämischen Trägern kommt es mitunter zu Immunkomplexerkrankungen wie Periarteritis nodosa oder Glomerulonephritis
  •  In Einzelfällen kann bei asymptomatischen HBsAg-Trägern zu einer Reaktivierung der HBV-Replikation mit einem entzündlichen Schub kommen, der klinisch (und serologisch) dann der akuten Hepatitis B entspricht.
  • Besonders kritisch ist die Reaktivierung der HBV-Replikation unter Immunsuppression (sowohl bei HBsAg-Positiven als auch bei klinisch ausgeheilter HBV-Infektion). Bei Rekonstitution des Immunsystems (z.B. im Rahmen von Stammzell-Transplantationen oder nach einem Chemotherapie-Zyklus) droht dann eine fulminante Hepatitis.
Untersuchung

Akute Hepatitis:

  • Ikterus (zuerst an den Skleren, dann an der Haut)
  • Dunkelfärbung des Urins und Entfärbung des Stuhls

Chronische Hepatitis B:

  • meist keine Symptome
  • ggf. Symptome von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom
Labor

Auf das mögliche Vorliegen einer Hepatitis B weisen neben der Klinik in der Regel erhöhte Transaminasen (GOT und GPT).

Bestätigung:

Nachweis der akuten Hepatitis B:

  • In der Frühphase der HBV-Infektion ist HBV-DNA der erste positive Infektionsmarker (meist aber erst mehrere Wochen nach Exposition)
  • Nachweis mit empfindlichen Nukleinsäure-Amplifikations-techniken (NAT)
  • Einige Wochen später folgt das HBsAg als erster serologischer Marker
  • Die Diagnose einer akuten HBV-Infektion erfolgt serologisch in der Regel über den Nachweis von HBsAg, Anti-HBc (gesamt, falls positiv ergänzend Anti-HBc-IgM) und bei Bedarf HBeAg und Anti-HBe.
  • Bei Verdacht auf eine akute HBsAg-negative Hepatitis B sind Untersuchungen von Anti-HBc-IgM und HBV-DNA (quantitativ) die Methoden der Wahl
  • Ein positiver Anti-HBc-IgM-Wert ist nicht immer beweisend für eine akute Infektion, da auch bei entzündlichen Schüben der chronischen Hepatitis B mäßig erhöhte Werte gefunden werden.
  • Aussagekräftiger sind dann sehr hohe Werte des Anti-HBc-IgM, die im Verlauf über Wochen und Monate abfallen.

Nachweis der chronischen Hepatitis B

  • Die Diagnose einer chronischen HBV-Infektion erfordert den Nachweis von HBsAg und Anti-HBc (gesamt) sowie HBV-DNA (quantitativ)
  • Bei Schwangeren oder vor geplanter Therapie sollte zusätzlich HBeAg und Anti-HBe bestimmt werden.
  • Die Höhe von HBV-DNA im Serum ist ein Marker für die Höhe der Virämie und damit ein Maß für die Infektiosität.
  • Der Nachweis von HBeAg ist ein Hinweis auf eine aktive Virusvermehrung mit hoher Virämie - eine Serokonversion des HBeAg (spontan oder unter antiviraler Therapie) gilt als günstiges Zeichen.

Weitere Untersuchungen:

  • Nachweis von eventuellen Koinfektionen (z.B. mit Hepatitis–D-Virus, HIV, Hepatitis–C-Virus, Lues, Hepatitis-A-Virus)
  • Oberbauchsonographie
  • Leberbiopsie als wichtige Ergänzung, wenn sich Ausmaß und Prognose einer chronischen Hepatitis nicht anders klären lassen
Differenzialdiagnostik

Da sich die Symptomatik der Infektionen durch die verschiedenen Hepatitisvirusarten grundsätzlich nicht unterscheidet, muss auch an Hepatitis A, C und E gedacht werden. werden.

Weitere Differenzialdiagnosen:

  • Infektionen mit Epstein-Barr-Virus, humanen Zytomegalieviren sowie (bei Immundefizienten) mit Herpes-simplex-Viren und Varizella-Zoster-Virus
  • bakterielle Infektionen (z.B. Brucellose, Q-Fieber, Leptospirose oder Echinokokkose)
  • bei Reisen in tropische Länder auch Viral-Hämorrhagisches-Fieber, Malaria und Amöben-Infektion
  • toxische Hepatitis (z.B. durch Alkohol oder Medikamente)
  • Autoimmunhepatitis
Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie

Akute Hepatitis B:

  • Aufgrund der hohen Spontanheilungsrate beim Erwachsenen in der Regel keine Therapieindikation für die aktuell verfügbaren antiviralen Medikamente
  • Bei einem Abfall des Quick-Wertes unter 50% oder einer Einschränkung der Lebersynthese (relevante Hypoalbuminämie oder Nachweis von freiem Ammoniak) ist eine sofortige Therapie mit Hemmstoffen der HBV-DNA-Polymerase angezeigt (kein Interferon!)
  • Bei einer fulminanten Hepatitis sollten die Patienten mit einem hochwirksamen Nukleos(t)id-Analogon behandelt und frühzeitig in einem Transplantationszentrum betreut werden
  • In der akuten Phase evtl. Bettruhe und eine kohlenhydratreiche und fettarme Kost (aber kein Einfluss auf Krankheitsverlauf)

Chronische Hepatitis B:

Alle Patienten mit einer chronischen Hepatitis B sind grundsätzlich Kandidaten für eine antivirale Therapie. Ziel der Therapie ist eine dauerhafte Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze, langfristig eine vollständige Serokonversion (HBsAG → anti-HBs).

Interferon α bzw. pegyliertes Interferon α (PEG-Interferon α):

  • definierte Therapiedauer von in der Regel 48 Wochen (Injektion 1x pro Woche)
  • zur primären Behandlung einer chronischen Hepatitis B bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung
  • bei Auswahl besonders geeigneter Patienten mit hohen Transaminasen (> 2-fach der Norm), nicht zu hoher Virämie (< 108 IE/ml) und Genotyp A2 bleibende Heilungsraten von ca. 30%.
  • Kontraindikationen sind Schwangerschaft und dekompensierte oder fortgeschrittene Leberzirrhose
  • Abbruch der Therapie bei HBeAg-positiven Patienten, wenn in Woche 12 HBs-AG > 20.000 IU/ml oder kein Abfall des HBsAG-Levels zu diesem Zeitpunkt

Antivirale Substanzen (Nucleos(t)id-Analoga):

  • nur Nukleos(t)id-Analoga mit hoher genetischer Resistenzbarriere (zurzeit: Entecavir oder Tenofovir) verwenden
  • meist dauerhafte Therapie, da bei Absetzen Virämie und Transaminasen wieder ansteigen
  •  dauerhafte Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs wird nur in  5% bis maximal 10% der Fälle erreicht.
  • Lamivudin wegen hoher Resistenzraten nur noch in Ausnahmefällen

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Invasive und Interventionelle Therapie

Bei dekompensierter Zirrhose sollte die Indikation für eine Lebertransplantation geprüft werden. In dieser Situation kann außerdem eine antivirale Therapie mit einem Nukleos(t)id-Analogon indiziert sein.

Nach Lebertransplantation von HBV-Infizierten kommt es ohne prophylaktische Therapie regelhaft zu einer HBV-Infektion des Transplantats, die meist einen schweren Verlauf zeigt. Dies kann durch die prophylaktische Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin in Kombination mit einem Nukleos(t)id-Analogon meist verhindert werden.

Prävention

Wirksamste Präventionsmaßnahme ist die Hepatitis-B-Impfung.

In Deutschland stehen monovalente Hepatitis-B-Impfstoffe, bivalente Kombinationsimpfstoffe gegen Hepatitis A und B und hexavalente Kombinationsimpfstoffe mit Hepatitis-B-Komponente für Kinder zur Verfügung.

Die STIKO empfiehlt eine Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Säuglings- und Kleinkindalter und das Nachholen der Grundimmunisierung bei bis dahin noch ungeimpften Kindern und Jugendlichen (möglichst vor der Pubertät, spätestens aber bis zum 18. Lebensjahr).

Im Erwachsenenalter ist die Impfung bei besonders gefährdeten Personengruppen indiziert. Dazu gehören u.a. Personen mit Immundefizienz (oder anderen Erkrankungen mit besonders ungünstigem Verlauf einer Hepatitis B), medizinisches Personal, andere Berufsgruppen (z. B. Maniküre, Pediküre, Tätowierungen) und Sexarbeiter und Sexarbeiterinnen.

Bei Personen, die in der Kindheit gegen Hepatitis B geimpft wurden, sollte eine Auffrischimpfung durchgeführt werden, wenn für diese Person ein neues Hepatitis-B-Risiko auftritt ( z.B. bei Aufnahme einer Beschäftigung im Gesundheitsdienst) und der Anti-HBs-Status unbekannt oder der Anti-HBs-Wert unter 100 IE/l liegt. Etwa 4 bis 8 Wochen nach der Auffrischimpfung sollte dann eine serologische Kontrolle des Impftiters erfolgen.

Verhinderung der perinatalen Infektion

Nach den Mutterschaftsrichtlinien soll bei allen Schwangeren nach der 32. Schwangerschaftswoche (möglichst nahe am Geburtstermin) das Serum auf HBsAg untersucht werden. Bei positivem Nachweis (oder unbekanntem Status) ist bei dem Neugeborenen unmittelbar post partum ( innerhalb von 12 Stunden) mit der Immunisierung gegen Hepatitis B zu beginnen.

Expositionsprophylaxe bei medizinischem Personal

  • Tragen von Schutzhandschuhen beim Umgang mit möglicherweise infizierten Körperflüssigkeiten
  • Wo kontaminierte Tröpfchen entstehen, Benutzung von Schutzkittel oder Schürze, Mund-Nasen-Schutz, Schutzbrille oder Gesichtsschutzschild
  • Sichere Entsorgung von scharfen oder spitzen Gegenstände, die mit Blut oder Körperflüssigkeiten verunreinigt sein können

Maßnahmen bei Erkrankten

  • Einhaltung allgemein üblicher häuslicher Hygiene
  • kein gemeinsames Benutzten von Zahnbürsten, Nagelfeilen, Nagelscheren, Rasierapparaten u.ä.
  • bei aktiver HBV-Infektion konsequente Nutzung von Kondomen
  • vor invasiven Eingriffen ( z.B. auch beim Zahnarzt) Information des behandelnden Personals über HBV-Infektion

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Leitlinien

Leitlinie wird zur Zeit überarbeitet. Letzter Stand 07/2011:

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS):
Hepatitis-B-Virusinfektion - Prophylaxe, Diagnostik und Therapie

Forschung

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