Nachweis von ctDNA sagt Rezidivrisiko beim Kolorektalkarzinom voraus

Autor: Josef Gulden

Die Mehrheit der Patienten war vor der OP ctDNA-positiv. © Maksym Yemelyanov – stock.adobe.com

Wann eine adjuvante Chemotherapie beim operablen Kolerektalkarzinom einen Nutzen hat, ist oft unklar. Bisher können Kandidaten, die von der zusätzlichen Behandlung profitieren, nicht zuverlässig identifiziert werden. Ob die Liquid Biopsy das ändern kann, wurde nun überprüft.

Im Stadium II des operablen Kolorektalkarzinoms ist die adjuvante Chemotherapie kein Standard, obwohl 10–15 % der Patienten postoperativ noch Krankheitsresiduen aufweisen. Im Gegensatz dazu erhalten diejenigen mit Erkrankungen im Stadium III meist eine Chemo. Diese stellt aber bei etwa der Hälfte von ihnen eine Übertherapie dar, weil sie durch die Operation bereits geheilt worden sind. Umgekehrt rezidivieren aber auch 30 % der Stadium-III-Patienten nach Chemotherapie und müssen deshalb eine weitere Behandlung bekommen.

Die richtigen Personen identifizieren – und zwar früh

Dringend benötigt werden daher Methoden, mit denen sich einerseits Patienten identifizieren lassen, die tatsächlich von der adjuvanten Therapie profitieren. Andererseits sollten sie Rezidive frühzeitig erkennen, um zeitnah darauf reagieren zu können, schreiben Professor Dr. Thomas Reinert, Universitätsklinik Aarhus, und Kollegen.

Im Blut zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) hat sich in letzter Zeit als ergiebige Quelle für solche Informationen erwiesen. Da man zur Gewinnung lediglich eine Blutabnahme benötigt, eignet sie sich vor allem zur engmaschigen Nachbeob­achtung von behandelten Patienten. Die dänische Studiengruppe hat deshalb prospektiv insgesamt 829 Plasmaproben von 130 Patienten gewonnen, die in einem Zeitraum von knapp drei Jahren wegen eines Kolorektalkarzinoms (Stadium I–III) operiert wurden – vor der Operation, 30 Tage danach und dann drei Jahre lang alle drei Monate.

Pro Patient wurden 16 Mutationen gescreent

Dabei wurde bei jedem Patienten mittels Next Generation Sequen­cing nach insgesamt 16 somatischen Veränderungen gesucht, die in seinem Tumor bei einer Sequenzierung des gesamten Exoms am häufigsten aufgetreten waren.

Das Ergebnis: Von 122 auswert­baren Patienten war bei 108 von ihnen präoperativ ctDNA nachweisbar. Die Sensitivität betrug dabei

  • 40 % im Stadium I,
  • 92 % im Stadium II und
  • 90 % im Stadium III.

An Tag 30 nach der OP, aber vor der Chemotherapie, war bei 84 von 94 Teilnehmern keine ­ctDNA nachweisbar. Die Patienten, die zu diesem Zeitpunkt positiv für ctDNA waren, hatten ein siebenfach erhöhtes Rezidivrisiko (Hazard Ratio 7,2; p < 0,001). Von den zehn Teilnehmern, die unmittelbar postoperativ noch ­ctDNA-positiv waren, verloren drei diese minimale Resterkrankung (MRD) während der adjuvanten Therapie, so die Autoren.

Für jene, die kurz nach der adjuvanten Behandlung noch ­ctDNA aufwiesen, war das Risiko für ein Rezidiv um den Faktor 17 erhöht (HR 17,5; p < 0,001): Alle sieben Patienten erlitten tatsächlich ein Rezidiv. Waren die Teilnehmer im Laufe der Beobachtung nach definitiver Therapie noch MRD-positiv, ergab sich sogar ein mehr als 40-fach erhöhtes Rezidiv­risiko (HR 43,5; p < 0,001). Zudem fanden sich in 81,8 % der ctDNA-positiven Rezidive Mutationen, für die potenzielle Therapeutika verfügbar waren.

Unabhängiger Prädiktor

Der ctDNA-Status war in allen multivariaten Analysen ein unabhängiger und signifikanter Prädiktor – neben bekannten klinischen und pathologischen Risikofaktoren – für ein Rezidiv. Darüber hinaus zeigen die longitudinalen ctDNA-Analysen ein Rezidiv bis zu 16,5 Monate (im Mittel 8,7 Monate) früher an als die Standardnachsorge mittels Bildgebung, schreiben die Wissenschaftler.

Bedarf für Chemotherapie lässt sich besser vorhersagen

Das postoperative Management von Patienten mit Kolorektalkarzinom, so das Fazit der Autoren, lässt sich durch die (serielle) Bestimmung von zirkulierender Tumor-DNA möglicherweise verbessern. Denn: Man könne das Rezidivrisiko und damit den Bedarf für eine adjuvante Therapie besser vorhersagen und Rezidive früher identifizieren. Studien mit einer größeren Patientenzahl sollen dies nun bestätigen.

Quelle: Reinert T et al. JAMA Oncol 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0528