PARP1* als Enzym der DNA-Reparatur findet sich entitätsübergreifend hoch exprimiert, schilderte Prof. Dr. Susanne Kossatz, Technische Universität München. Ihr Team verfolgt das Ziel, PARP-Inhibitoren für die Früherkennung, intraoperative Bildgebung sowie die Therapie zu nutzen. Epitheliale Tumoren erscheinen ihnen hierbei besonders zugänglich.

Ein Derivat von Olaparib mit einem gekoppelten Fluorophor (PARPi-FL) reichert sich im Mausmodell spezifisch im Tumorgewebe an. Die Forschenden testeten die topische Applikation bereits in einer Phase-1-Studie an zwölf Erkrankten mit Karzinomen der Mundhöhle. Diese erhielten unterschiedliche Dosen PARPi-FL in Form einer Mundspülung, die sie für eine Minute einwirken ließen. Die Signalintensität lag mit der höchsten getesteten Konzentration im Malignom etwa dreimal höher als im umliegenden Gewebe, was gemäß der Expertin eine klare visuelle Abgrenzung ermöglicht. Wie sie betonte, vertrugen die Teilnehmenden das Prozedere gut: „Es gab keine Anzeichen für Toxizitäten oder Irritationen.“ Auch die Blutwerte waren normal.

Früherkennung Ösophaguskarzinom

Ein mögliches Anwendungsgebiet von PARPi-FL stellt die Früherkennung von Ösophaguskarzinomen dar, die bei Personen mit Barret´s Ösophagus bisher auf Endoskopien und ungerichteten Biopsien beruht. In Mäusen sowie Patient:innenproben korrelierte die PARP1-Expression mit dem Grad der Dysplasie und malignen Transformation. Wenn Versuchstiere den Farbstoff intravenös erhielten, ließen sich die experimentellen Tumoren mit einem speziellen Endoskop anhand ihrer Fluoreszenz erkennen. Laut der Kollegin ist hierzu eine Phase-1-Studie in Deutschland geplant. 

Die Referentin kann sich auch intraoperative Anwendungen vorstellen. Zum einen eignet sich das Verfahren zur raschen Beurteilung eines Resektats. Die Färbung mit PARPi-FL erfolgt an frischem Gewebe und lässt sich direkt am OP-Tisch durchführen. Ärzt:innen können die Resektionsränder schon nach etwa 15 Minuten unter dem Fluoreszenzmikroskop beurteilen. „Damit ist es sehr viel schneller als ein Kryoschnitt oder gängige immunhistochemische Protokolle“, merkte Prof. Kossatz an. In einer Untersuchung erreichte PARPi-FL eine Sensitivität und Spezifität von über 95 % für die Identifikation maligner Läsionen. Bei Mäusen mit einem oralen Plattenepithelkarzinom ließ sich darüber hinaus die operative Abtragung eines so markierten Tumors in Echtzeit verfolgen. 

Zusammenfassend habe sich eine topische Applikation von PARPi-FL als schnell und sicher erwiesen, um verdächtige epitheliale Läsionen für eine In-vivo-Evaluation einzufärben. Erste Daten sprächen zudem für eine hohe Sensitivität und Spezifität in der Detektion epithelialer Tumoren nach topischer oder intravenöser Gabe. Koppelt man den PARP-Inhibitor stattdessen an radioaktive Isotope, biete sich der Ansatz auch für eine PET-Bildgebung oder zielgerichtete Strahlentherapie an. 

* Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1

Quelle:
Kossatz S. 4. Deutscher Krebsforschungskongress; Vortrag „Novel contrast agents for screening and fluorescence-guided surgery of epithelial cancers“