Mukoviszidose

Definition

Die Mukoviszidose ist bei Kaukasiern die häufigste autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit limitierter Lebenserwartung. Die Inzidenz liegt bei 1 : 3.300-4.800 aller Neugeborenen.

Zugrunde liegt ein Gendefekt im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Das GFTR-Gen kodiert für die Struktur des Ionenkanals exokriner Drüsen, der für den Transport von Chloridionen in die Zellen verantwortlich ist. Heute sind mehr als 2.000 Mutationen des CFTR-Gens bekannt - am häufigsten ist in Mittel- und Nordeuropa die sogenannte F508del-Mutation, bei der das CFTR-Protein zwar in ausreichender Menge produziert wird, aber aufgrund einer Fehlfaltung nicht die Zelloberfläche erreicht.

Durch den Funktionsdefekt des Ionenkanals kommt es zu einer verminderten Chloridsekretion und sekundär zu einer verstärkten Natriumabsorption durch epitheliale Natriumkanäle. Der dadurch bedingte Wasserentzug führt zur Bildung eines zähen Sekrets aller exkretorischen Drüsen, was mit unterschiedlichem Ausmaß zahlreiche Organsysteme wie Lunge, obere Atemwege, Pankreas, Leber, Darm und Reproduktionstrakt treffen kann.

Während Mukoviszidose-Patienten früher kaum das Schulalter erreicht haben, liegt die mittlere Lebenserwartung heute dank verbesserter Diagnostik und Therapie bei etwa 40 Jahren. Dies hat zur Folge, dass es sich nicht mehr um eine reine „Kinderkrankheit" handelt, sondern mehr als die Hälfte der betroffenen Patienten erwachsen sind.

Die Lungenerkrankung steht meist im Vordergrund und ist Hauptgrund für die Mortalität. Der visköse Schleim auf den Epithelzellen der Bronchialschleimhaut beeinträchtigt die mukoziliäre Clearance und verengt die Atemwege. Die Kolonisierung der Atemwege durch pathogene Keime wird dadurch begünstigt. Besonders gefürchtet ist die Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa. Diese Keime können in eine mukoide Form mutieren und bilden Biofilme, wodurch sie vor dem körpereigenen Abwehrsystem und Antibiotika geschützt sind. Durch die chronische Inflammation und rezidivierende Bronchitiden und Pneumonien wird das Lungenparenchym im Verlauf irreversibel geschädigt, was letztendlich die Lebenserwartung begrenzt.

ICD10-Code: E84

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Symptomatik

Lunge:

  •  Chronischer (> 3 Monate) Husten, Sputumproduktion, pfeifende Atemgeräusche oder Trommelschlegelfinger im Kleinkindesalter
  •  Rezidivierende Bronchialinfekte und Persistierender Nachweis von Bakterien im Atemwegssekret
  •  Im Verlauf Bronchiektasen und obstruktives Emphysem
  •  Fibrose mit pulmonaler Hypertonie und respiratorischer Insuffizienz im Spätstadium

Nase:

  • Beidseitige chronische Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen

Pankreas:

  • Exokrine Pankreasinsuffizienz mit voluminösen, fettglänzenden, breiigen übelriechenden Stühlen (87%)
  •  Abdominale Beschwerden
  • Gedeihstörungen /Dystrophie
  •  Mangel an fettlöslichen Vitaminen (z.B. hämolytische Anämie bei Vitamin-E-Mangel)
  •  Diabetes mellitus (etwa ein Drittel der Patienten)
  •  Erhöhtes Risiko für Pankreatitis

Leber:

  •  Verlängerter Neugeborenenikterus
  •  Steatosis (25 bis 60%)
  •  Biliäre Leberzirrhose (10%)
  •  Cholezystolithiasis (15%)

Darm:

  •  Mekoniumileus, z.T. bereits pränatal (20%)
  •  Distale intestinale Obstruktionssyndrome (6%)

Reproduktionstrakt:

  •  Obstruktive Azoospermie (97%)
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Untersuchung

Die Befunde der körperlichen Untersuchungen sind relativ unspezifisch.

Hinweisend können sein:

  • Anhaltende pfeifende Atemgeräusche bei der Auskultation
  • Gedeihstörungen und Dystrophie
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Bildgebung
Trommelschlägelfinger bei einem Mukoviszidosepatienten. Sie entstehen durch chronischen Sauerstoffmangel.© wikipedia.org/Jerry Nick, M.D. - http://knol.google.com/k/jerry-nick-m-d/cystic-fibrosis/UtI7gr91/HU2bIw#, CC BY 3.0
Labor

Im September 2016 wurde ein generelles Neugeborenen-Screening eingeführt. Dazu gehören:

  •  Bestimmung von immunreaktivem Trypsin (IRT) und Pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) im Blut

Zur Bestätigung der Diagnose sollten bei positivem Befund weitere Untersuchungen erfolgen:

  •  Schweißtest mit Bestimmung des Chloridwertes (≥ 60 mmol/L pathologisch)
  •  Molekulargenetische Untersuchungen auf CFTR-Genmutationen
  • In unklaren Fällen Spezialuntersuchungen wie nasale Potentialdifferenzmessung (NPD) oder intestinale Kurzschlussstrommessung

Im Verlauf sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich.

Mindestens alle 3 Monate:

  • Länge und Gewicht
  • Mikrobiologische Untersuchungen von Rachenabstrich und Sputum (vor allem auch zur Früherkennung der Pseudomonas-Erstinfektion)
  • Lungenfunktion (mindestens ab 6. Lebensjahr)

Mindestens einmal jährlich:

  • Abdomensonographie
  • Oraler Glukosetoleranztest (ab 10. Lebensjahr)
  • Entzündungsparameter
  • Transaminasen
  • Serumspiegel fettlöslicher Vitamine

Regelmäßig (Intervall umstritten)

  • Bildgebung des Thorax
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Differenzialdiagnostik
  • Rezidivierende Bronchitiden/Pneumonien
  • Gedeihstörungen aufgrund anderer Ursachen
Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie

Symptomatische Therapie:

Lungenerkrankung:

  • Sekretolytische Inhalationstherapie: Hypertone Kochsalzlösung,Mannitol (ab dem 18. Lebensjahr),rDNAse (ab dem 6. Lebensjahr)
  • Konsequente antibiotische Therapie bei Infektexazerbationen (resistenzgerecht für 14 bis 21 Tage)
  • Pseudomonas-Eradikation bei Erstinfektion
  • Antibiotische inhalative Suppressionstherapie bei chronischer endobronchialer Infektion (bei Pseudomonas aeruginosa Tobramycin, Colistin, Aztreonam und Levofloxacin)
  • Zusätzliche orale entzündliche Dauertherapie mit Azithromycin
  • Ggf. inhalative antiobstruktive (z.B. als Begleittherapie bei Antibiotika-Inhalation) und inhaltive antiinflammatorische Therapie (bei begleitendem Asthma)

Pankreasinsuffizienz

  • Pankreasenzyme
  • Substitution fettlöslicher Vitamine
  • Bei endokriner Insuffizienz Insulintherapie

Lebererkrankung:

  • Ursodexoxycholsäure (geringe Evidenz)

Obere Atemwegsinfektionen

  • Nasenspülungen
  • Kortison-haltige Nasensprays

Kausale Therapieansätze:

Als kausale Therapieansätze sind bereits Ivacaftor und Lumacaftor zugelassen. Ivacaftor erhöht die Offenwahrscheinlichkeit des durch eine G551D-Mutation defekten CFTR-Kanals und kann auch bei weiteren Mutationen von Nutzen sein. Bei der in Europa häufigsten F508del-Mutation kann der CFTR-Aktivator aber allein wenig ausrichten. Erst durch die Kombination mit Lumacaftor konnte auch bei CF-Patienten mit F508del-Mutation eine signifikante Besserung der Lungenfunktion erzielt werden.

Nichtmedikamentöse Therapien

Eine wichtige Basistherapie zur Erhaltung der Lungengesundheit ist die Förderung der Atemwegs-Clearance durch entsprechende physiotherapeutische Techniken und eine Trainingstherapie. Dazu gehören tägliche Drainagelagerungen und Klopfmassagen zur Drainage des zähen Bronchialsekretes.

Die Patienten benötigen zudem eine hochkalorische fettreiche Ernährung.

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Invasive und Interventionelle Therapie

Bei chronischer respiratorischer Insuffizienz sollte frühzeitig an die Möglichkeit einer Lungentransplantation gedacht werden.

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Prävention
  • Genetische Beratung bei betroffenen Familien
  • Evtl. pränatale Diagnostik mit Möglichkeit zum Schwangerschaftsabbruch

Wichtig für Patienten mit Mukoviszidose ist zudem ein kompletter Impfschutz. Neben den klassischen Grundimmunisierungen werden empfohlen:

  • Jährliche Grippeschutzimpfungen ab 2. Lebenshalbjahr
  • Impfung gegen Haemophilus influenzae B alle 5 Jahre
  • Pneumokokken-Impfung zwischen 3. Lebensmonat und des Ende des 2. Lebensjahres (Boosterung bei Kindern nach 3-5 Jahren, bei Erwachsenen nach 6 Jahren)
  • Bei schwerer bronchopulmonaler Manifestation  bis Ende des 2. Lebensjahres evtl. monatliche Applikation von RSV-Antikörpern
Leitlinien

Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ):
Lungenerkrankung bei Mukoviszidose

Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ):
Diagnose der Mukoviszidose

  • Herold G et al.: Innere Medizin 2017. Eigenverlag, Köln 2017.
  • Naehrig S et al; Mukoviszidose Diagnose und Therapie; Deutsches Ärzteblatt Int (2017); 114: 564-74
Kasuistik
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