Kalkuliertes Vorgehen bei Verdacht auf monogenetische Diabetesformen

Autor: Ulrike Viegener

Bei MODY ist häufig ein Gen eines Transkriptionsfaktors mutiert. © iStock.com/BlackJack3D

Die genetische Heterogenität des Diabetes mellitus ist groß und längst nicht komplett entschlüsselt. Als MODY-Diabetes wird – begrifflich aus heutiger Sicht eher unglücklich – eine Gruppe seltener monogenetischer Erkrankungen zusammengefasst, die mit einer gestörten Betazellfunktion einhergehen.

Bei der Manifestation eines Typ-2-Diabetes spielen diverse Risikogene zusammen, wobei die periphere Insulinresistenz den pathogenetischen Hintergrund bildet und die primär genetisch determinierte Betazellreserve der letztlich krankheitsauslösende Faktor sein dürfte. Die Effektgröße der einzelnen Risikogene ist nach aktuellem Wissensstand eher gering und es scheinen komplexe bislang kaum verstandene Interaktionen mit Umwelteinflüssen zu bestehen.

Wenn aber nur ein Gen krankheitsauslösend ist

Neben dem polygenetischen Typ 2 gibt es aber auch monogenetische Diabetesformen, bei denen ein einzelnes Gen allein für die Störung des Glukosestoffwechsels verantwortlich ist. 1–2 % – möglichweise sogar bis 5 % – aller Diabetespatienten sollen betroffen sein. Nicht selten werden diese Patienten jahrelang fälschlich als Typ 1 oder 2 klassifiziert und behandelt.

Als MODY-Diabetes werden autosomal-dominant vererbte Erkrankungen zusammengefasst, die mit einer Störung der Betazellfunktion einhergehen. 13 verschiedene Gene sind identifiziert, die einen MODY-Diabetes hervorrufen können (siehe Tabelle). Darüber hinaus gibt es mindestens 100 weitere Kandidatengene. Auffällig ist, dass bei den meisten der 13 sicher identifizierten MODY-Varianten das Gen eines Transkriptionsfaktors mutiert. Da Transkriptionsfaktoren eine ganze Kaskade von Proteinen regulieren, ist es plausibel, dass eine einzelne Mutation einen so weitreichenden Effekt wie die Manifestation eines Diabetes mellitus nach sich ziehen kann.

Der Begriff „MODY“ trifft es nicht wirklich

Der Begriff MODY-Diabetes – Maturity Onset Diabetes of the Young – wird inzwischen kritisch diskutiert, da diese monogenetischen Diabetesformen mit dem Typ-2-Diabetes als klassischem „Maturity Onset Diabetes“ pathogenetisch nichts zu tun haben. Der Begriff war entstanden, weil die Patienten oft vor dem 25. Lebensjahr erkranken, andererseits aber Inselzell-Autoantikörper fehlen und eine – wenn auch unzureichende – Insulinsekretion vorhanden ist. Die aus heutiger Sicht unglückliche Begriffsbildung zeigt, dass die Klassifikation des Diabetes mellitus längst nicht in Stein gemeißelt ist.

Im klinischen Alltag stellt sich die Frage, wie sich seltene monogenetische Diabetesformen kalkuliert und dabei sicher identifizieren lassen. Vor dem Hintergrund, dass die beiden klassischen Diabetesformen – und hier besonders der Typ 2 – eine große Heterogenität bezüglich Pathophysiologie, Therapieansprechen und Prognose aufweisen, ist es schwierig, seltene monogenetische Diabetesformen aus dem großen Topf herauszufischen. „Man muss einen klinisch begründeten Anfangsverdacht haben und dann eine genetische Diagnostik einleiten“, erklärt Privatdozent Dr. Robert Wagner, Facharzt für Endokrinologie und Dia­betologie am Universitätsklinikum Tübingen.

Welche Verdachtsmomente sind relevant?

Ein wichtiges Verdachtsmoment ist – abgesehen von der skizzierten MODY-Konstellation – eine familiäre Diabetesmanifestation in lückenloser Generationsfolge. Ein Differenzierungsmerkmal gegenüber dem Typ 2 ist die bei MODY häufig fehl­ende Hypertriglyzerid­ämie. Darüber hinaus sollte man immer dann „hellhörig werden“, wenn ein Patient klinische Auffälligkeiten zeigt, die nicht so recht ins gängige Bild eines Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes passen.

So besteht laut Dr. Wagner bei milder, aber hartnäckiger Nüchternhyperglykämie der Verdacht auf einen MODY2 (GCK-MODY). Und eine postprandial betonte Hyperglykämie seit der Kindheit oder Adoleszenz, die nicht zu einem absoluten Insulinmangel voranschreitet, könnte auf einen MODY3 (HNF1A-MODY) hinweisen. Außerdem gibt es bei einigen MODY-Typen charakteristische Begleitsymptome, die den Arzt auf die richtige Spur bringen können. Ein Beispiel sind multiple Nierenzysten oder eine renale Dysplasie bei MODY5 (HNF1B-MODY).

MODY-SubtypGensymbolGennameGenfunktionPrävalenzBesonderheiten
1HNF4AHepatocyte Nuclear Factor 4aTranskriptionsfaktor10 %Makrosomie, neonatale Hypoglykämie
2GCKGlucokinaseGlykolyse-Enzym32 %keine Progression, keine Behandlung
3HNF1AHepatocyte Nuclear Factor 1αTranskriptionsfaktor52 %Ansprechen auf Sulfonylharnstoff
4IPF/PDX1Insulin Promoter Factor 1 oder Pancreas Duodenum Homeobox Protein 1Transkriptionsfaktor< 6 %permanenter neonataler Diabetes
5HNF1BHepatocyte Nuclear Factor 1ßTranskriptionsfaktor< 6 %Nierenzysten
6NEUROD1Neurogenic Differentiation 1Transkriptionsfaktor< 6 %permanenter neonataler Diabetes
7KLF11Krüppel-Like Factor 11Transkriptionsfaktor< 6 % -
8CELCarboxyl-Ester HydrolaseLipase< 6 %exokrine Dysfunktion, ausgeprägte Pankreaslipomatose
9PAX4Paired Box Gene 4Transkriptionsfaktor< 6 %-
10INSInsulinInsulin< 6 %-
11BLKB-Lymphocyte Specific Tyrosine KinaseTranskriptionsfaktor< 6 %-
12ABCC8ATP-Binding Cassette Transporter C8Sulfonylharnstoff- Rezeptor< 6 %-
13KCNJ11Potassium Voltage-Gated Channel J11pKaliumkanal im Pankreas< 6 %-

Quelle: 78th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Orlando 2018.


Zur Standardisierung der Differenzialdiagnostik mit Blick auf seltene monogenetische Diabetesformen wurde der „Mody Calculator“ entwickelt. Er arbeitet mit einfachen Variablen, die routinemäßig bei allen Diabetespatienten erhoben werden: Alter, Alter bei Diagnose, Geschlecht, BMI, Zeit bis zum Beginn der Insulintherapie, HbA1c, Familienanamnese. Laut Dr. Wagner bietet dieser Test eine brauchbare Entscheidungsstütze. Kritiker bemängeln allerdings, dass der „Mody Calculator“ wichtige Kriterien wie Autoantikörper und C-Peptid unberücksichtigt lässt. Durch Nachweis von persistierender Insulinsekretion (messbares C-Peptid im Plasma oder Urin) sowie von nicht erhöhten GAD oder IA-2 Antikörpertitern lässt sich die Aussagekraft des Tests weiter erhöhen, sodass ein Typ-1-Diabetes mit höherer Konfidenz ausgeschlossen werden kann.

Differenzierte Therapie

Die Identifizierung der monogenetischen Diabetesformen ist deshalb wichtig, weil sie differenziert zu behandeln sind. MODY3 (HNF1A-MODY) als häufigste Form spricht typischerweise auf niedrig dosierte Sulfonylharnstoffe sehr gut an. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass eine späte Diagnose die Chancen auf eine gute Einstellbarkeit mit einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie reduziert. In diesen Fällen ist zur adäquaten glykämischen Kontrolle eine Kombitherapie erforderlich.

Beim MODY2 (GCK-MODY) dagegen besteht lediglich eine milde Nüchternhyperglykämie. Eine Behandlung ist laut Dr. Wagner ebenso frustrierend wie überflüssig. Was man allerdings nicht vergessen dürfe: Die Patienten haben dasselbe Hintergrundrisiko für einen Typ-2-Diabetes wie die Allgemeinpopulation. Ein GCK-MODY mit einem Typ 2 „on top“ müsse selbstverständlich behandelt werden, wobei die glykämischen Ziele etwas höher zu stecken sind als beim reinen Typ-2-Diabetes.

Der sichere Nachweis eines MODY kann nur mittels genetischer Tests geführt werden. Da laut einer neueren britischen Studie 85 % aller MODY die Gene für GCK, HNF1A und HNF4A betreffen, ist es sinnvoll, sich im – nicht näher spezifizierten – Verdachtsfall erst einmal auf die Testung dieser drei Gene zu beschränken. „Das Problem ist, dass wir oft nach der Nadel im Heuhaufen suchen“, sagt Dr. Wagner. Die Anzahl relevanter Gene werde sich im Zuge der weiteren Erforschung monogenetischer Diabetesformen sicher noch deutlich erhöhen.

Bei Unsicherheiten Experten zurate ziehen

Bei rund 10 % der klinischen Verdachtsfälle ist derzeit durch genetische Testung keiner der 13 etablierten MODY-Typen zu sichern. Aber auch in solchen unklaren Fällen können erfahrene Diabetologen in der Regel auf Basis der glykämischen Variation und der geschätzten Betazellfunktion eine adäquate Therapie finden, so Dr. Wagner. Eventuell kann die Vorstellung der betroffenen Patienten in einem Diabeteszen­trum mit kombinierter Expertise in Endokrinologie, Diabetologie und Humangenetik sinnvoll sein.


Privatdozent Dr. Robert Wagner; Medizinische Klinik IV „Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie“ am Universitätsklinikum Tübingen, DZD © zVg