Durch den Selektionsdruck des Immunsystems adap­tiert sich ein Tumor auf verschiedene Arten, erklärte Sonja Hessey,  University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London.¹ So würden Krebszellen, die Neoantigene bilden, mit größerer Wahrscheinlichkeit vom Abwehrsystem eliminiert. Geschwulste in einer T-Zell-reichen Umgebung erfahren eine Neoantigendepletion und werden daraufhin weniger gut erkannt. Ein zweiter Weg führt über Anpassungen des Krebsgenoms. Dabei kommt es zu Alterationen in Genen, die eine Immunantwort verhindern. 

Dr. Hessey und ihr Team stellten sich die Frage, ob der selektive Druck in den Primärtumoren auch in den Metastasen eine Rolle spielt. Um das herauszufinden, erstellten sie einen phylogenetischen Baum anhand von somatischen Mutationen, die sie durch Exom-Sequenzierung von 18 Primärtumoren und 300 Metastasen identifizierten. Die Proben stammten von NSCLC-Erkrankten aus der TRACERx-Studie und dem PEACE Autopsie-Programm.

Studienautorin von Ergebnis überrascht 

Die Forschenden fanden bei vier von sechs Patient:innen mit einer Neo­antigendepletion diese nur in den Metastasen und nicht im Primarius. Sie untersuchten weiterhin Copy-number-Alterationen und Mutationen, die mit der Anti-Tumor-Immunantwort in Verbindung stehen. Sie detektierten in Metastasen parallel auftretende Neoantigendepletion und Immunescape-Mutationen. Ein Vergleich der Geschwulste mit und ohne Neoantigendepletion ergab, dass ähnlich viele Genalterationen vorhanden waren, die mit der Immunantwort in Verbindung stehen. Dieses Ergebnis fand Dr. Hessey­ überraschend, denn man sei davon ausgegangen, dass eine Veränderung für den Escape ausreichend sei. Das parallele Auftreten von Neoantigendepletion und genetischen Alterationen in Metastasen würde laut der Referentin auf einen immunvermittelten Selektionsdruck sowohl in frühen als auch in späten Stadien hinweisen. 

Als eines der interessantesten Ergebnisse der Arbeit bezeichnete Dr. Dr. Antonio Passaro, European Institue of Oncology, Mailand, die Entdeckung, dass Neoantigendepletion und genetische Immunflucht mit einer niedrigen T-Zell-Infiltrationsrate verbunden waren.² 

„Schlüssel, warum manche nicht auf CPI ansprechen“

Dies sei der Schlüssel für das Verständnis dafür, warum manche Patient:innen nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, auch wenn sie PD-L1 überexprimieren. Ein Marker sei nicht ausreichend, so der Experte. Man benötige gleichzeitig eine Genanalyse von Gewebe und Liquid-Biopsy sowie von PDX-Modellen, um immunsensitive Tumoren zu identifizieren. 

* patient derived xenograft
Quellen:
1. Hessey S et al. MAP Oncology Congress 2022; Abstract 2MO
2. Passaro A. MAP Oncology Congress 2022; Invited Discussant 1MO, 2MO & 3MO
Molecular Analysis for Precision Oncology Congress 2022