Weitere Unterteilung bereits bekannter Risikogruppen

Die Analysen zeigten neben dem bekannten Muster gemeinsam auftretender bzw. sich gegenseitig ausschließender Mutationen auch interessante neue Befunde: So kam die Koexistenz von Mutationen in den Genen EZH2 und RUNX1 oder von RUNX1-Mutationen mit aberranten Splicing-Vorgängen z.B. in SRSF2, SF3B1 und STAG2 zutage. Dem Berliner Arzt zufolge gestatten die Daten außerdem die noch feinere Aufspaltung scheinbar bereits gut charakterisierter Risikogruppen:

• So wurden 268 AML-Patienten mit einer Inversion auf Chromosom 16 gefunden, die größtenteils die bekannte gute Prognose aufweisen. Allerdings lassen sich zwei kleinere Untergruppen anhand bestimmter zusätzlicher Mutationskombinationen abspalten, die hinsichtlich des Überlebens deutlich schlechter abschneiden.
  
  
• Erkrankte mit PTPN11-, aber ohne NPM1-Mutation haben gewöhnlich eine schlechte und solche mit NPM1-, aber ohne PTPN11-Mutation eine intermediäre bis gute Prognose. Liegen beide Aberrationen vor, so sind die Aussichten noch besser als mit alleiniger NPM1-Mutation.
  
  
• Erhalten Patienten mit PTPN11-Mutation und NPM1-Wildtyp eine allogene Stammzelltransplantation, verdoppelt sich trotz prognostisch ungünstigster Konstellation die mediane Überlebensdauer. Patienten mit NPM1- und DNMT3A-Mutationen profitieren hingegen nur von dem Eingriff, wenn gleichzeitig eine Mutation im Gen RAD21 vorliegt.

Es kommt also bei vielen Mutationen darauf an, in welchem genetischen Kontext sie auftreten. Da die Veränderungen teilweise sehr selten vorkommen, lässt sich der Zusammenhang in kleineren Kollektiven kaum erkennen. Erst die umfassende Analyse großer Fallzahlen bringt sie und ihre Bedeutung ans Licht. Laut Prof. Bullinger zeigt sich das direkt in der Statistik: Die Signifikanz für Überlebensunterschiede erhöht sich stetig mit zunehmender Fallzahl. Letztlich lässt sich also die Heterogenität der Erkrankung AML mit der Analyse der Daten sehr vieler Patienten besser als jemals zuvor darstellen. Gleichzeitig gestatten solche Ergebnisse eine verfeinerte Prognose­stellung und vor allem – sofern entsprechende Therapie­methoden existieren – eine zunehmend individualisierte Behandlung auf Basis der molekulargenetischen Informationen.

Bestimmt der MRD-Status die Prognose langfristig?

Ein weiteres neues HARMONY-Projekt zur AML beinhaltet die Rolle der minimalen Resterkrankung (MRD), sagte der Hämatologe Professor Dr. Gert­ Ossenkoppele­, Amsterdam University Medical Centers. Der Nachweis einer MRD nach Therapieende gilt als ungünstiger Prognosefaktor. Nun wird auf Basis eines großen Kollektivs aus zahlreichen europäischen Studiengruppen eine Metaanalyse durchgeführt, um ein für alle Mal zu klären, ob sich der MRD-Status in klinischen Studien als Surrogatmarker für das Gesamtüberleben bei AML einsetzen lässt. Der Vorteil liegt auf der Hand: Eine mögliche MRD-Negativität ist bereits kurz nach Ende der Therapiephase nachweisbar, während bis zum Auftreten eines Überlebensvorteils oft Jahre vergehen. Sollte ein Zusammenhang zwischen MRD-Negativität und langfristiger Prognose daher zweifelsfrei bestehen, könnte das die Entwicklung und Zulassung neuer Therapien enorm beschleunigen, so Prof. Ossenkoppele.

Quelle: Bullinger L, Ossenkoppele G. Virtuelles EHA-Webinar „The Power of Integrating Harmonized AML Patient Data in Hematology Research”