Familiäre Belastung beim Mesotheliom nicht unterschätzen

Autor: Dr. Katharina Arnheim

Wenn Mesotheliompatienten eine BAP1-Mutation aufweisen, erkranken auch ihre Verwandten ersten Grades signifikant häufiger an Tumoren, darunter vor allem Mesotheliome, Brustkrebs und Melanome. © iStock/ugurhan

Bei etwa jedem zehnten Mesotheliompatienten können Keimbahnmutationen, insbesondere im Gen für BAP1, nachgewiesen werden. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko, an weiteren Tumoren zu erkranken. Auch enge Verwandte sind vermehrt von Mesotheliomen, Melanomen und Brustkrebs betroffen, sodass sich die Erhebung der Familienanmanese und eine genetische Testung empfiehlt.

Auch beim malignen Mesotheliom, einem aggressiven Tumor mit schlechter Prognose, wurden mittlerweile mehrere genetische Aberrationen identifiziert. Dazu gehören sowohl über die Keimbahn vererbte als auch somatische Mutationen in der Deubiquitinase BAP1 (BRCA1-assoziertes Protein 1), die an der homologen Rekombinationsreparatur (HR) von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt sind, informierte Dr. Raffit Hassan, National Cancer Institute (NCI) in Bethesda.

Die Daten zu Keimbahnmutationen stammen bislang nur aus retrospektiven Analysen von Mesotheliompatienten mit Asbestexposition. Dr. Hassans Arbeitsgruppe sequenzierte jetzt erstmals prospektiv die Keimbahn-DNA von 241 konsekutiven Patienten des „NCI Mesothelioma Natural History Protocol“ unabhängig von deren klinischen Charakteristika.

Keimbahnmutationen oft bei Frauen mit Pleuramesotheliom

Genutzt wurde das BROCAv10-Panel, bei dem 73 an der DNA-Reparatur mitwirkende Gene analysiert werden. Zwei Drittel der Teilnehmer waren männlich; eine Asbestexposition war bei 56 % bekannt. 61 % der Patienten hatten einen ebenfalls an einem Tumor erkrankten Verwandten ersten Grades.

Bei 30 der 241 Teilnehmer (12 %) wurden Keimbahnmutationen nachgewiesen. Das am häufigsten mutierte Gen war BAP1 in 18 Fällen (7,5 %). Die übrigen zwölf Patienten besaßen unterschiedliche Mutationen beispielsweise in PALB2, TP53 oder BRCA2. Besonders häufig betroffen waren Patientinnen mit Pleuramesotheliom: 26 % wiesen eine Keimbahnmutation auf, meist in BAP1, während die Rate bei Männern nur 3 % betrug. Beim Peritonealmesotheliom war die Mutationsrate bei Frauen und Männern mit 13 bzw. 19 % ähnlich hoch. Bei den Männern war meist BAP1 mutiert, während die Mutationen bei Frauen überwiegend die Gene für CHEK2 und PALB2 betrafen.

„Patienten mit einer BAP1-Keimbahnmutation hatten ein signifikant um rund das Dreifache erhöhtes Risiko für einen Zweittumor im Vergleich zu Patienten ohne diese Anomalie“, betonte Dr. Hassan. Ein signifikanter Unterschied war besonders bei Blasenkarzinomen und Melanomen offensichtlich (p = 0,0004 bzw. p = 0,02). Auch Verwandte ersten Grades von BAP1-positiven Patienten erkrankten deutlich häufiger an Tumoren (p < 0,0001), v.a. ebenfalls an Mesotheliomen sowie an Brustkrebs und Melanom. Mutationen in POT1 waren mit einem gehäuften familiären Auftreten von Melanomen und kardialen Angiosarkomen assoziiert. „Unsere Daten weisen auf die Notwendigkeit hin, Mesotheliompatienten eine humangenetische Beratung und Keimbahntestung anzubieten“, so Dr. Hassan.

Benefit durch Therapie mit PARP-Inhibitoren?

Dr. Hassan wies darauf hin, dass die Sequenzierung des gesamten Exoms bei allen zwölf daraufhin untersuchten Patienten mit BAP1-Keimbahnmutationen außerdem einen zweiten somatischen „Hit“ ergab, der vermutlich einen kompletten Verlust der BAP1-Funktion zur Folge hat. Daher könnte es beim BAP1-positiven Mesotheliom nach seinen Worten sinnvoll sein, durch den Einsatz von PARP-Inhibitoren den noch bestehenden Mechanismus der DNA-Reparatur in der Tumorzelle zu blockieren – sprich: die synthetische Letalität therapeutisch auszunutzen.

Mit Keimbahnmutation ist das Überleben teils länger

Der Nachweis von Keimbahnmutationen hatte zudem – anders als Histologie, durchgeführte Chemotherapie und Asbestexposition – Einfluss auf das Gesamtüberleben: Mutationspositive Patienten überlebten signifikant länger als diejenigen ohne Keimbahnmutationen (p = 0,024). In der Subgruppenanalyse blieb dieser Unterschied allerdings nur im Kollektiv der Patienten mit Pleuramesotheliomen erhalten (p = 0,0028). 

Quelle: Hassan R et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 8504)