Genomsequenzierung für alle – sinnvoll oder übertrieben?

Autor: Dr. Judith Besseling

Die Genomsequenzierung öffnet Türen. Für jeden Tumorpatienten ist sie aber (noch) nicht nützlich. © iStock/teekid

Die molekulare Diagnostik findet immer breitere Anwendung in der Klinik. Umfassende Informationen über Tumormutationen werden zutage gefördert. Aber kann das Wissen darüber auch sinnvoll eingesetzt werden? Oder handelt es sich doch nur um einen riesigen Haufen unbrauchbarer Daten?

Die zielgerichteten Therapien verbreiten sich rasant in allen Bereichen der Onkologie: Immuncheckpoint-, PARP- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren sind aus dem Behandlungsspektrum vor allem fortgeschrittener Krebserkrankungen nicht mehr wegzudenken. Der Erfolg beruht auf genetischen Informationen, die unter anderem durch eine Genomsequenzierung generiert werden können. Ob eine so detaillierte Analyse des Tumormaterials wirklich nötig ist, wird unter Experten noch diskutiert.

„Ich bin persönlich der Auffassung, dass eine umfassende molekulare Diagnostik in der Tat indiziert ist bei allen Patienten mit einem fortgeschrittenen Tumorleiden“, betonte Professor Dr. Stefan ­Fröhling, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Denn: Bei diesen Patienten bestehe meist eine Indikation zu einer systemischen Tumor­therapie.

MASTER-Studienprogramm

Prof. Fröhling stellte Daten der (mittlerweile) multizentrischen Registerstudie MASTER vor. In das Programm werden jüngere Krebspatienten (≤ 50 Jahre) sowie Patienten mit seltenen Krebserkrankungen jeden Alters eingeschlossen. Es erfolgt eine Exom- sowie gegebenenfalls auch eine Genomsequenzierung. Die Mitwirkenden wollen so an der klinischen Implementierung eines breiten molekulardiagnostischen Ansatzes arbeiten. Damit könnten seltene Mutationen und multifaktorielle Biomarker erfasst sowie neue prognostische und prädiktive Faktoren identifiziert werden, so der Experte.

Potenzial für neue Entdeckungen steigt

„Die genomisch geleitete Therapie ist bereits lange Realität“, argumentierte Prof. Fröhling. So etwa bei den pulmonalen Adenokarzinomen oder den gastrointestinalen Stromatumoren. Hier kann durch die Bestimmung des Genotyps ein drastisch verbessertes Therapieoutcome erreicht werden. Und auch Mutationen wie BRAFV600, die in verschiedensten Tumorentitäten vorkommen, sind bekanntlich spezifisch zu therapieren, so der Referent weiter.

Schon die Kariotypisierung war eine Form der Genomanalyse, allein die Tiefe des genetischen Profilings ist dabei niedriger als heutzutage bei der Sequenzierung, erläuterte der Experte. Es sei jedoch zu bedenken, dass mit einer tiefgreifenderen Analyse auch das Potenzial für neue Entdeckungen steige. Er räumte ein, dass die Mehrzahl der häufigen tumortreibenden Mutationen wahrscheinlich bereits bekannt ist.

Weitere Mutationen mit klinischer Relevanz aufspüren

Insgesamt gesehen sind diese aber nur für einen kleinen Teil der Erkrankungen verantwortlich. Die Treibermutationen, die das Gros der Tumoren verursachen, kommen allesamt nur sehr selten vor. Auch das ist eine Erkenntnis, die durch genomweite Analysen erlangt wurde, betonte Prof. Fröhling. Er ist sich sicher, dass es noch unbekannte Mutationen gibt, die auch klinische Relevanz haben und die durch die groß angelegten Auswertungen gefunden werden können.

Professor Dr. Andreas ­Neubauer, Klinik für Innere Medizin und Hämatologie, Onkologie, Immunologie am Universitätsklinikum Marburg, sieht einen kritischen Punkt der genombasierten Therapieentscheidungen darin, dass es so gut wie keine randomisierten Studien dazu gibt. Als alleinig existierendes Beispiel nannte er die Shiva-Studie, in der eine mutationsspezifische gegen eine Standardtherapie getestet wurde. Das Ergebnis: Das progressionsfreie Überleben konnte mit der zielgerichteten Therapie nicht signifikant verlängert werden.

Ein weiterer Knackpunkt liegt laut dem Experten darin, dass ein Onkogen nie solitär betrachtet werden sollte, sondern nur im Kontext mit der betreffenden Krebszelle. Verdeutlichen könne man das an BRAFV600E, die als Treibermutation mehrerer Tumor­entitäten bekannt ist: „Obwohl es sich um dasselbe Onkogen handelt, verhalten sich die verschiedenen Erkrankungen biologisch ganz unterschiedlich auf den Kinaseinhibitor.“

Mehrheit der Patienten evidenzbasiert behandeln

Prof. Neubauer gab zu bedenken, dass nach aktuellen Berechnungen etwa 5 % der Patienten von einer zielgerichteten Behandlung profitieren würden, und stellte die Frage in den Raum, ob diese geringe Fallzahl den enormen Aufwand rechtfertige. Sein Fazit: Die Mehrheit der Patienten sollte momentan noch anhand der evidenzbasierten Standardtherapien behandelt werden. Statt einer Genomsequenzierung sei eine Analyse von Zielgenen sinnvoller und aussichtsreicher. Und auch der Kosten­aspekt dürfe nicht außer Acht gelassen werden.

Quelle:
125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)
Pro/Contra-Diskussion „Soll bei jedem Tumorpatienten ein Genom sequenziert werden?“