Metformin zur Behandlung des NSCLC?

Autor: Josef Gulden

Metformin ist seit Langem fester Bestandteil derDiabetestherapie. Hat es auch eine Zukunft beim NSCLC? © iStock/Visual Generation, DRAWbyDAR

Bei der Suche nach weiteren Optionen für Krebstherapien stößt man auch auf Überraschungen: Das Antidiabetikum Metformin wird seit einiger Zeit als mögliche Ergänzung zu onkologischen Behandlungen diskutiert. Nun gibt es erstmals prospektive, randomisierte Daten zum Einsatz bei nicht-kleinzelligen Lungentumoren.

Die Entdeckung von Treibermutationen, die sich mit spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) außer Kraft setzen lassen, hat die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) für einen Teil der Patienten erheblich effektiver gegenüber der zuvor üblichen reinen Chemotherapie gemacht. Langfristig sind aber Resistenzen praktisch unvermeidlich, sodass das progressionsfreie und auch das Gesamtüberleben letztlich begrenzt bleiben, schreiben Dr. Oscar Arrieta und Kollegen vom Instituto Nacional de Cancerología, Mexico City. Derzeit laufen zahlreiche Bemühungen, die Effektivität der Kinasehemmer durch Kombination mit anderen Substanzklassen – z.B. Angiogenese-, Immuncheckpoint- oder PARP-Inhibitoren – zu verbessern.

Eine Option, die möglicherweise erheblich weniger toxisch und sicher preiswerter sein dürfte, wäre die Zugabe des bislang vor allem aus der Diabetologie bekannten oralen Biguanids Metformin-Hydrochlorid. Metformin beeinflusst die Atmungskette und die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) in den Mitochondrien. Über weitere Mechanismen kann es zudem die zelluläre Proliferation einschränken.

Erste Studien deuten auf Vorteil durch Metformin-Kombi

Retrospektive Analysen gaben Anhaltspunkte, dass Krebspatienten, die wegen eines Typ-2-Diabetes zusätzlich zu ihrer onkologischen Therapie Metformin einnahmen, einen Vorteil haben könnten. Zur Kombination von Metformin mit einer Therapie aus Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab beim NSCLC zeigte sich in einer Phase-2-Studie eine signifikante Verlängerung des PFS. Die Kombination mit EGFR-TKI bei Patienten mit NSCLC und mutiertem EGFR wurde bislang nur in vitro und retrospektiv untersucht.

Progressionsfreie Zeit steigt auf über ein Jahr

Die mexikanischen Onkologen rekrutierten 139 Patienten mit NSCLC im Stadium 3B bis 4 und aktivierender EGFR-Mutation. Diese hatten bislang keine TKI erhalten. Sie wurden in einer monozentrischen Phase-2-Studie randomisiert, einen EGFR-TKI* entweder alleine oder in Kombination mit Metformin-Hydrochlorid (zweimal 500 mg/d) zu bekommen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Außerdem wurden als weitere Endpunkte unter anderem das Ansprechen und das Gesamtüberleben analysiert.

Das Ergebnis: Die Zugabe von Metformin verlängerte das progressionsfreie Überleben (median 9,9 Monate vs. 13,1 Monate) und reduzierte somit das Risiko für Progression oder Tod um 40% (HR 0,60; 95%-KI 0,40–0,94; p = 0,03). Zudem führte die zusätzliche Metformingabe zu einer deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens von median 17,5 Monaten auf 31,7 Monate und damit zu einer Halbierung des Mortalitätsrisikos (HR 0,50; 95%-KI 0,28–0,90; p = 0,02).

Dies dürfte der erste prospektive und randomisierte Nachweis sein, dass die Ergänzung einer Therapie mit EGFR-TKI mit Metformin bei den dafür vorgesehenen Patienten zu einer deutlichen und signifikanten Verlängerung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens führt, resümieren die Wissenschaftler. Eine wesentliche Erhöhung der Toxizität wurde dabei nicht beobachtet. Diese Resultate, so die Autoren, sollten in einer großen Phase-3-Studie bestätigt werden, um eine robustere Grundlage für therapeutische Empfehlungen zu schaffen. 

* Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib

Quelle: Arrieta O et al. JAMA Oncol 2019; DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.2553