Es gebe eine biologische Ratio­nale dafür, die Tumormutationslast (TMB) als Indikator für das Ansprechen auf Immuntherapien zu verwenden, betonte Prof. Dr. Dr. ­Francois ­Ghiringhelli, Centre Georges-François Leclerc, Dijon.¹ „Je mehr Mutationen, des­to größer die Wahrscheinlichkeit, dass T-Lymphozyten Tumorzellen erkennen und beseitigen können“, beschrieb der Onkologe.

Ergebnisse der KEYNOTE-158-Studie bestätigten prospektiv, dass die Mutationslast das Ansprechen auf Pembrolizumab vorhersagt. Es nahmen insgesamt 1.032 Patient:innen mit soliden Tumoren teil, die mit einem Grenzwert von 10 mut/MB* stratifiziert wurden. Die ORR betrug bei hoher Mutationslast 29 % ver­glichen mit 6 % im Falle einer niedrigen TMB. „Interessanterweise ist das unabhängig vom MSI-Status“, merkte der Experte an. Auf dieser Grundlage erfolgte eine tumortyp­agnostische Zulassung der FDA für den CPI. 

Kleine Analysen belegten die Aussagekraft der TMB anschließend auch für Mamma- und Kolorektalkarzinome sowie eine gemischte Kohorte, wobei sich beim mikrosatellitenstabilen CRC nur wenige zusätzliche Responder identifizieren ließen. Unter 1.285 NSCLC-Erkrankten, die in der Erstlinie eine Chemoimmuntherapie erhielten, sprach die Gruppe mit der höchsten Mutationslast ebenfalls häufiger an. Sie hatte darüber hinaus ein längeres mPFS und Gesamtüberleben.

„TMB bringt auch einen Zusatznutzen zu PD-L1, insbesondere bei Lungenkrebs“, fügte Prof. ­Ghiringhelli hinzu. NSCLC-Patient:innen mit ähnlicher Expression des Immunmarkers sprachen eher auf CPI an, wenn sie auch eine hohe Mutationslast aufwiesen. Besonders groß schien der Unterschied bei denjenigen mit PD-L1-negativen Tumoren zu sein.

Dr. Dr. ­Benoit J. ­Rousseau vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bezweifelte, dass man alle Mutationen gleichsetzen sollte.² So seien einzelne Aminosäuresubstitutionen im Allgemeinen weniger immunogen als Lese­rasterverschiebungen. Das Muster der Veränderungen hänge auch von den jeweiligen mutagenen Einflussfaktoren ab. „Wenn wir beispielsweise den Austausch zu hydrophoben Aminosäuren betrachten, tritt dies bei UV-Licht, Rauchen und MMR-Defekten sehr viel häufiger auf als im Alter oder durch alkylierende Substanzen“, führte der Mediziner an.

Mehr auf Qualität statt Quantität setzen

Der Kollege schlug vor, sich mehr mit der Qualität statt der Quantität der Neoantigene zu beschäftigen. Entitäten, für die Immuntherapien bereits zugelassen sind, wiesen insgesamt die meisten Leserasterverschiebungen auf. Zu ihnen zählen Nierentumoren, die typischerweise ein niedriges TMB haben, aber auf CPI ansprechen. Unter Teilnehmenden von ­KEYNOTE-16 sagte die Anzahl an Insertionen und Deletionen den Therapieerfolg besser voraus als Mikrosatellitenstatus und Missense-Mutationen. Eine Behandlung mit dem Alkylanz Temozolomid, das überwiegend Punktmutationen verursacht, scheint Gliome wiederum nicht sensitiver für eine PD1-Blockade zu machen.