Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) wird durch Mutationen im kanonischen RAS-Signalweg charakterisiert. 80 % der Betroffenen benötigen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Es gibt einige bekannte Faktoren, die die Pro­gnose beeinflussen, erinnerte Prof. Dr. Charlotte M. ­Niemeyer vom Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Medizinischen Falkultät an der Universität Freiburg. Ein höheres Risiko haben z.B. mindestens zweijährige Kinder, solche mit einem fetalen Hämoglobin ≥ 15 % und Personen mit einer Plättchenzahl von 40 G/l oder weniger. Kürzlich fanden Forschende heraus, dass z.B. Alterationen in JMML-Subklonen ebenfalls eine Rolle zu spielen scheinen. So sei die Prognose für Erkrankte mit einer RAS-Doppelmutation besonders schlecht, sagte die Referentin.

Epigenetische Muster in verschiedene Prognosen übersetzbar

Auch die DNA-Methylierung ist für die JMML bedeutsam. Anhand unterschiedlicher Muster lassen sich Patient:innen in Subgruppen – hohe, intermediäre und niedrige Methylierung – einteilen. Viele Menschen mit PTPN11-Mutationen, dem häufigsten JMML-Subtyp, gehören der Gruppe mit einem hohen Methylierungsgrad an. Eine Assoziation bestehe auch zwischen der KRAS-mutierten Erkrankung, intermediärer Methylierung und Monosomie 7. Die CBL-mutierte JMML ebenso wie das Noonan-Syndrom wiederum finden sich gehäuft in der „niedrigen“ Gruppe wieder. Diese epigenetischen Muster lassen sich in verschiedene Prognosen übersetzen, betonte Prof. Niemeyer: So wiesen Betroffene mit hohem Methylierungsgrad ein schlechteres Gesamtüberleben und vermehrt Rezidive auf.

Die Referentin berichtete von einer Studie, in der sie und ihr Team den Einfluss bekannter Risikofaktoren auf das Ergebnis nach einer HSCT untersuchten. Eingeschlossen waren 184 JMML-Patient:innen im medianen Alter von 2,5 Jahren. Folgende Parameter wirkten sich negativ auf krankheitsfreies Überleben (DFS) und Rezidiv-Inzidenz aus:

• das Alter, mit dem besten Ergebnis für Kinder unter zwei Jahren
• das fetale Hämoglobin, wobei Erkrankte mit Werten < 15 % die beste Prognose aufwiesen; bei Werten ab 15 % betrug die Rezidiv­rate rund 50 %
• das epigenetische Muster: Erkrankte mit hoher Methylierung wiesen ein kürzeres DFS und eine höhere Rezidivrate auf als solche mit intermediärem und niedrigem Methylierungsgrad
• der genetische Subtyp: Kinder mit KRAS-Mutationen hatten eine bessere Prognose als solche mit PTPN11-, NF1- und KRAS-Alterationen

Die Risikofaktoren würden zusätzlich innerhalb der genetischen Subgruppen stratifiziert, erläuterte die Expertin. So lasse sich bei Betroffenen mit PTPN11-mutierter JMML die Prognose ebenfalls am epigenetischen Status ablesen. Personen mit hoher Methylierung hatten ein kürzeres DFS und eine wesentlich höhere Rezidivrate als jene der niedrigen bzw. intermediären Gruppe. In einer Multivariatanalyse wurden fetales Hämoglobin für DFS und Rezidiv­inzidenz sowie für Letztere zusätzlich u.a. der Methylierungsgrad als signifikante prognostische Faktoren identifiziert.

Fetales Hämoglobin als wichtiger prognostischer Faktor

Die Zuordnung von JMML-Patient:innen zu genetischen Subgruppen ist essenziell für Therapieentscheidungen, resümierte Prof. Niemeyer. Weiterhin sei das fetale Hämoglobin nicht nur ein Kennzeichen für die Erkrankung, sondern ein wichtiger prognostischer Faktor, der bei jeder Person mit JMML-Verdacht evaluiert werden sollte. Die genomweite Hypermethylierung stelle einen bedeutsamen biologischen Parameter dar, um JMML-Subgruppen mit klinischer Relevanz zu unterscheiden.

Quelle: Niemeyer C. 48^th EMBT Annual Meeting; E2-02

Kongressbericht: 48^th EMBT Annual Meeting