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JAK-Resistenzen bei myeloproliferativen Neoplasien: Überlebende Klone angreifbar

Autor: Dr. Moyo Grebbin

Die überlebenden Klone sind angreifbar. Die überlebenden Klone sind angreifbar. © iStock/peterschreiber.media
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Eine JAK-Blockade drängt myeloproliferative Neoplasien kurzzeitig zurück, doch auf Dauer entkommen sie der Therapie. Wissenschaftler entdeckten nun einen neuen Mechanismus für diese Resistenz, die sich möglicherweise dadurch klinisch aushebeln lässt.

Der Januskinase (JAK)1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien (MPN) zugelassen. Krankheitssymptome kann er wirksam lindern, doch trotz der zielgerichteten Therapie persistieren die Tumorzellen im Blut. „Weshalb lässt sich bei MPN, im Gegensatz zur chronischen myeloischen Leukämie, mit JAK-Inhibitoren keine komplette molekulare Remission erreichen? Warum bleibt immer eine gehörige Allellast JAK-positiver Zellen übrig?“ So fasste Professor Dr. Andreas Hochhaus vom Universitätsklinikum Jena die Fragestellung einer aktuellen Nature-Publikation zusammen, die er als wegweisend bezeichnete.

Aktive Signalwege halten Krebszelle am Leben

Das internationale Autorenteam um Dr. Ashok Kumar Jayavelu vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München führte zu dieser Frage umfrangreiche Untersuchungen durch. Die Forscher analysierten u.a. die Phosphorylierung verschiedener Proteine. Sie fanden heraus, dass mutiertes JAK2 bestimmte Eiweiße phosphoryliert, was deren Funktion stört. Wichtige onkogene Signalwege blieben dadurch aktiv und die Krebszellen trotz zielgerichteter Behandlung am Leben, erklärte Prof. Hochhaus. Als einen zentralen Faktor für die Erhaltung des Tumors identifizierten die Wissenschaftler den Spleißregulator YBX1*, der den ERK**-Signalweg stabilisiert.

Inhibierten die Forscher gleichzeitig JAK und YBX1, so löste das in JAK2-abhängigen Maus- und primären menschlichen MPN-Zellen die Apoptose aus. Im Tiermodell bildeten sich die malignen Klone vollständig zurück. Auch die Hemmung des YBX1-abhängigen ERK-Signalwegs mittels Trametinib, einem für das Melanom zugelassenen Medikament, wirkte zusammen mit der JAK-Blockade hoch synergistisch. Die Kombination von JAK2- und ERK-Inhibitoren wird aktuell in frühen klinischen Studien geprüft.

Am MPN-Modell habe die Forschergruppe einen wichtigen Resistenzmechanismus identifiziert und funktionell charakterisiert, fasste Prof. Hochhaus die Bedeutung der Arbeit zusammen. Die Daten bilden eine Grundlage für mögliche Kombinationstherapien bei MPN und für die Übertragung der Mechanismen auf andere Tumoren mit spezifischen Targets.

* Y-Box Binding-Protein
** extracellular-signal regulated kinases

Quellen:
1. Jayavelu AK et al. Nature 2020; 588: 157-163; DOI: 10.1038/s41586-020-2968-3
Hochhaus A. 16. Onkologie-Update-Seminar

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