Die Behandlung von Patienten mit primärem Ewing-Sarkom fußt auf einer Kombination von Chemotherapie und lokaler Tumorreduk­tion (Operation, Radiatio). Dadurch ist das 5-Jahresüberleben von Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung von 10 % auf 70 % gestiegen. In Studien wurden verschiedene Formen der Dosis-Intensivierung getestet: Dabei scheint die Verkürzung der Intervalle zwischen den Applikationen wirksamer und weniger toxisch zu sein als die Kombination von Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation. Allerdings ist das rezidivierte bzw. metastasierte Ewing-Sarkom bis heute nicht kurativ behandelbar. Außerdem drohen nach Radio- und Zytostatikatherapie brisante Sekundärschäden, die vom myelodysplastischen Syndrom bis zum Zweittumor reichen. Eine an der chromosomalen Genese orientierte Behandlung könnte die Prognose fortgeschrittener Tumoren entscheidend verbessern – ohne die mit den herkömmlichen Methoden verbundene Toxizität. Optimal wäre eine direkte Inhibi­tion des tumorauslösenden Fusionsproteins. Allerdings lässt sich dieser Schritt mit den bisher verfügbaren Techniken nicht durchführen. Also muss man auf alternative Strategien ausweichen. Dazu bietet sich beispielsweise die Hemmung von Effektormolekülen des Fusionsproteins an. Bisher wurden diverse Kandidaten untersucht, darunter auch der Rezeptor für den Insulin-like-Growth-Factor 1 (IGF-IR). Er wird durch EWS-FLI1 induziert und für die Transformation von Fibroblasten benötigt. Gegen IGF-IR gerichtete Antikörper und andere Ansätze zeigten aber nur eine geringe Wirksamkeit.

Relevante Zelltypen gezielt ausschalten

Vielversprechende Ergebnisse lieferten dagegen Untersuchungen auf Einzelzellebene. Sie deuten darauf hin, dass sich bestimmte zelluläre Subpopulationen, die beim Ewing-Sarkom eine Rolle spielen, gezielt ausschalten lassen. Die in Bezug auf das Ewing-Sarkom gewonnenen Erkenntnisse könnten auch neue Möglichkeiten zur Behandlung anderer Tumoren eröffnen, die durch chromosomale Transformationen und aberrierende Fusionsproteine ausgelöst werden, betonen die Kollegen aus der Schweiz.

Quelle: Riggi N et al. N Engl J Med 2021; 384: 154-164; DOI: 10.1056/NEJMra2028910

Die definitive Diagnose des E­wing-Sarkoms beruht heute auf dem Nachweis der auslösenden chromosomalen Translokation mittels In-situ-Hybridisierung oder Polymerasekettenreaktion. Am häufigsten ist mit einem Anteil von 85–90 % der Fälle die Transloka­tion t(11;22)(q24;q12). Sie führt zur Produktion des onkogenen Fusionsproteins EWS-FLI1, das in der Pathogenese des Ewing-Sarkoms eine zentrale Rolle spielt. Der Tumor entwickelt sich wahrscheinlich aus mesenchymalen Stamm- und Stromazellen, die dem Fusionsprotein EWS-FLI1 eine geeignete Umgebung für eine maligne Transformation bieten. Mit der Verschiedenartigkeit dieser Vorläuferzellen für Binde- und Knochen­gewebe lässt sich auch die auffällige intratumorale Heterogenität des Malignoms erklären.